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    Autor
    Dr. Hans-Jürgen Bässler
    Dr. Hans-Jürgen Bässler, Dipl. Biologe, Promotion an der Universität Heidelberg (1975), hat mehr als 35 Jahre Erfahrung in der pharmazeutischen und der medizintechnischen Industrie in unterschiedlichen Positionen. Bei SKAN AG entwickelt er seit 1996 Isolatoren für aseptische Anwendungen in der pharmazeutischen Industrie und Containment-Anlagen zum Schutz der Mitarbeiter vor den Auswirkungen toxischer Substanzen. Er ist Autor verschiedener Publikationen zum Thema H2O2-Dekontamination von Isolatoren und reinen Räumen.
    Dr. Hans-Jürgen Bässler · SKAN AG, Allschwil (Schweiz)

    Korrespondenz:

    Dr. Hans-Jürgen Bässler, SKAN AG. Binningerstrasse 116, 4123 Allschwil (Schweiz); e-mail: hans-juergen.baessler@skan.ch

    Zusammenfassung

    Das Testen von pharmazeutischen Proben auf Sterilität in einem aseptischen Isolator, der mit H2O2 dekontaminiert ist, ist ein ungebrochener Trend in der pharmazeutischen Industrie weltweit. Aufgrund der strikten Trennung von Prozess und Bediener können falsch positive Testergebnisse auf ein Minimum reduziert werden. Der beschriebene Isolator ist ein höchstentwickeltes Gerät zum Testen von bis zu 15 Proben im Batch-Modus mit einem effizienten Dekontaminationsprozess von weniger als 40 min. mit einer vollständigen Abtötung der Geobacillus-stearothermophilus-Sporen auf biologischen Indikatoren mit 1x106 Keimen pro Träger.

    Einleitung

    Die Prüfung auf Sterilität eines parenteral anwendbaren Produktes der pharmazeutischen Industrie erfolgt nach USP <71> und Ph. EUR. 2.6.1. angewendet auf Substanzen, „die nach der Pharmakopöe steril sein müssen (parenteral, ophthalmisch etc.)“. Es ist der entscheidende Test für die Freigabe einer produzierten Charge auf dem Markt[1]. Sterilitätstests in Isolatoren werden von den Behörden in den USA und Europa mehr und mehr empfohlen. So sagt die Guidance der US Food and Drug Administration (FDA) für die Industrie: „Ein gut konstruierter Isolator im Überdruck, mit Überwachung und Kontrolle, bietet einen greifbaren Vorteil gegenüber der klassischen aseptischen Verarbeitung, einschließlich weniger Möglichkeiten für mikrobielle Kontamination während der Verarbeitung“ [2]. In der US-Pharmakopöe ist ein ganzes Kapitel über Sterilitätstests in Isolatoren zu finden: „Der Isolator für Sterilitätstests muss nicht in einem klassifizierten Reinraum installiert werden, aber es ist wichtig, den Isolator in einem Bereich zu platzieren, der begrenzten Zugang für nicht geschultes Personal bietet.“ [3] (US-Pharmakopöe 29 <1208>). Sterilitätstests in einem Isolator ergeben erhebliche Einsparungen bei den Investitionskosten wie auch bei den laufenden Kosten [4].

    Der Isolator

    Der Isolator zum Testen von pharmazeutischen Proben auf Sterilität ist mit einer Luftschleuse ausgestattet, um alle notwendigen Materialien, Güter und Werkzeuge aseptisch in die Arbeitskammer zu überführen.

    Der Isolator und die Luftschleuse sind für die strikte physische Trennung von Produkt und Prozess vom Hersteller ausgelegt. Der Isolator ist als vollverschweißte Edelstahlkonstruktion gebaut, wobei ASI 316L für die Arbeitskammer und ASI 304 für die Tragstruktur und die Außenflächen verwendet werden (Abb. 1). Die Bleche sind ungerichtet geschliffen mit einer Rautiefe von Ra >0,8 μm in der Kammer und Ra >1,2 μm außen. Aus einer Studie wurden solche Konstruktionsmaterialien für den Isolator ausgewählt, die eine gute Kompatibilität mit H2O2 zeigten, z. B. Edelstahl und Glas [5].

    Die Fronttür ist rahmenlos aus Sicherheitsglas und weist 4 Schulterringe für die Handschuheingriffe auf. Auf die Schulterringe sind Radio-Frequency-Identification(RFID)-Tags angebracht, mit deren Hilfe der Bediener bei der Dichtigkeitsprüfung der Handschuhe den geprüften Handschuh eindeutig identifizieren kann. Die Schulterringe sind so gefertigt, dass die Unterarme des Bedieners während des Arbeitens aufgelegt werden können. Die Fronttüre wird nur über das Bedienpanel geöffnet und geschlossen. Die Tür öffnet sich in voller Breite der Isolatorkammer und wird durch 2 Gasdruckfedern in der geöffneten Stellung gehalten. Beim Öffnen und Schließen der Tür ist zu beachten, dass die Handschuheingriffe nicht eingeklemmt werden und sich im Schwenkbereich der Türe keine Person befindet. Sie ist mit einer aufblasbaren Dichtung zur Kammer gedichtet. Bei allen pneumatischen Türdichtungen wird der Druck überwacht und ggf. nachgespeist. Ist der Druckverlust in einer gegebenen Zeit zu hoch, wird ein Alarm ausgelöst.

    Ein Lichtbalken an der Außenseite der Tür bietet eine gute Beleuchtung der Arbeitszone mit mind. 500 lux. Die Beleuchtung wird vom Bedienpanel manuell geschaltet, während der Dekontamination ist sie automatisch ausgeschaltet.

    Standardmäßig bestehen die Handschuhe und Ärmel aus einer dreiteiligen Kombination; die Ärmel sind aus transluzentem PVC, die Ringe am Handgelenk aus grauem PVC, und die Handschuhe aus CSM (chlorosulfoniertes Polyethylen) (Toso®) in einer Stärke von 0,4 mm. CSM hat sich für den Einsatz in Isolatoren mit H2O2-Dekontamination über Jahre gut bewährt. Durch die weiße Farbe lassen sich Verschmutzungen am Handschuh gut erkennen und beseitigen. Die Handschuhe sind in den Größen von 6–11 verfügbar. Vor jedem Einsatz sollten die Handschuhe an den Bediener angepasst werden, um die Feinmotorik zu optimieren. Es wird aus hygienischen Gründen empfohlen, nur mit Latex- oder Neopren-Handschuhen, die mit Isopropanol desinfiziert wurden, in die Isolatorhandschuhe zu schlüpfen [PIC/S 2007] [6]. Dies hat darüber hinaus den Vorteil, dass man die Isolatorhandschuhe nach der Arbeit leichter ausziehen kann.

    Alternativ zu den dreiteiligen Eingriffen sind auch einteilige Eingriffe aus CSM verfügbar. Da das Risiko der Verletzung der Handschuheingriffe während der Prüfung auf Sterilität gegeben ist und diese dann umgehend ausgetauscht werden müssen, wird aus Kostengründen zur dreiteiligen Variante geraten [7].

    Handschuhstrecker sind erhältlich, um die Handschuhe während der H2O2-Dekontamination in fixierter Position zu halten. Dabei sollten die ausgestreckten Handschuhe keine anderen Oberflächen im Isolator berühren.

    Die Höhe des Isolators kann mit Stellfüssen im Unterbau angepasst werden. Der Arbeitsplatz ist ein Dauerarbeitsplatz, der Bediener arbeitet ermüdungsfrei im Sitzen.

    Die Luftführung im Isolator

    Die Frischluft wird über einen F9-Vorfilter aus dem Raum entnommen und durch eine High-Efficiency-Particulate-Air-Filter(HEPA)-H14-Filterpatrone in die Umluftzone geleitet. Die Filterpatrone ist mit einem elektrischen Antrieb ausgerüstet, der es ermöglicht, die Patrone für den Lecktest automatisch zu verschließen. Der Ventilator im Plenum über dem endständigen Kammerfilter H14 presst die Luft durch den Filter in die Kammer. Nach Passieren der Kammer mit einer Geschwindigkeit von 0,45 m/s wird die Luft durch mehrere Patronenfilter H13 [7] im Boden der Kammer zu den Katalysatoren geführt, wo das H2O2 in Wasserdampf und Sauerstoff zerlegt wird. Nach dem Passieren eines weiteren HEPA-Filters wird die Luft in den umgebenden Raum abgegeben. Während des Betriebsmodus „Arbeiten“ wird die EU-Klasse A (ISO 5) in der Arbeitskammer erreicht. Im umgebenden Raum sind keine Installationen für eine Abluft oder Anpassungen an die Lüftungsanlage und Druckzonenregelung notwendig.

    Die Druckdifferenz zwischen Isolatorarbeitskammer und Umgebungsraum sollte im aseptischen Betrieb zwischen +60 und +100 Pa liegen. Das Arbeiten in einem Isolator erzeugt – je nach Bewegung – Druckänderungen nach oben oder nach unten. Um einen kritischen Unterdruck zu vermeiden, wird die Druckdifferenz so gewählt, dass sie die o. g. Werte einhält. Der Druck im Isolator ist permanent überwacht und mit einem Alarm versehen [PIC/S 2007 Section 9.5.2] [6].

    In puncto luftgetragene Partikel und mikrobiologisch hält der Isolator die Reinraumklasse A (ISO 5) ein.

    Der aseptische Transfer von Material

    Der aseptische Transfer von Material kann mit einer Schleuse oder – bei Isolatoren zur Sterilprüfung seltener – mit einem schnellen Transfer-System (RTP) vorgenommen werden. Wie der Isolator ist auch die Schleusenkammer aus Edelstahl 316L als dichte Schweißkonstruktion gebaut. Die Außenbleche und das Untergestell sind aus SS 304. Die Außentür zum Beladen der Schleuse ist aus Sicherheitsglas an Angeln befestigt, die Türe zur Arbeitskammer ist als Schiebetüre ausgebildet. Beide Türen sind mit pneumatischen Dichtungen gedichtet und gegenseitig verriegelt. Die Außentür verriegelt sich automatisch, wenn sie geschlossen wird. Die innere Tür zur Kammer kann nur nach einem validen Dekontaminationszyklus in den sterilen Bereich hinein manuell geöffnet werden. In der Schleuse befinden sich 2 in die Arbeitskammer ausziehbare Regalböden in Form von Lochblechen, auf denen die zu schleusenden Materialien während der Dekontamination gelagert werden (Abb. 2).

    Die Luftführung in der Schleuse

    Wie bei dem Isolator wird auch bei der Schleuse die Frischluft aus dem umgebenden Raum über einen F9-Vorfilter entnommen und durch eine H13-HEPA-Filterpatrone in das Zuluftplenum geleitet. Von dort gelangt die Luft mittels eines Ventilators durch den endständigen HEPA-H14-Filter in die Schleusenkammer. Aus der Schleusenkammer passiert die Luft mehrere H13-Patronenfilter und einen Katalysator, wonach sie mithilfe eines zweiten Ventilators durch einen weiteren HEPA-H13-Patronenfilter in die Raumluft zurückgegeben wird.

    Die integrierte H2O2-Vernebelung in Schleuse und Isolator

    Sowohl die Luftschleuse als auch die Arbeitskammer verfügen über eine eingebaute automatische H2O2-Dekontaminationseinheit, die als Vernebelungssystem aufgebaut ist und eine sehr schnelle Dekontamination mit geringen Mengen an H2O2 ermöglicht. Das dabei verwendete Vernebelungssystem führt zu einer hohen Reproduzierbarkeit des Dekontaminationseffekts und der Umweltparameter. Dies reduziert falsch positive Testergebnisse, die durch die Probenbehandlung im Labor hervorgerufen werden können [8].

    Die integrierte Anlage zur Vernebelung besteht aus einer Dosiereinheit mit einer Aufnahme für die H2O2-Flasche, einem Reservoir für H2O2 (das im Falle eines Lecks der Flasche die gesamte Menge an H2O2 aufnimmt), einer Schlauchquetschpumpe für den Transport des flüssigen H2O2 zur Sprühdüse, einem Entlüftungsfilter zur Vermeidung von Vakuum in der H2O2-Flasche, einem Durchflussmesser zur Messung der zu versprühenden H2O2-Menge und einem Ventil für die Druckluft (Abb. 3). Je 2 Sprühdüsen mit einer Verbindung zu flüssigem H2O2 und Druckluft sind an der Rückwand des Isolators bzw. der Schleuse montiert (Abb. 4).

    Das H2O2-Vernebelungssystem ermöglicht eine Dekontamination der Luftschleuse und der Hauptkammer einschließlich des gesamten für den Sterilitätstest notwendigen Materials auf 106 Sporen von Geobacillus stearothermophilus in weniger als 40 min. einschließlich Lecktest und vollständiger Belüftung auf weniger als 1 ppm H2O2 [9]. Die Beladung des Isolators muss so erfolgen, dass sich vor der Düse mind. 700 mm freier Raum für den Sprühnebel befindet, da sonst an einem Hindernis Tropfenbildung zu beobachten ist, die unbedingt vermieden werden sollte.

    Falls beide – der Isolator und die angeschlossene Schleuse – kontaminiert sind, wird eine sog. kombinierte Dekontamination gestartet. Dadurch wird sichergestellt, dass die pneumatische Dichtung der Transfertüre zwischen Isolator und Schleuse mit dekontaminiert wird. Während der Dekontamination ist die Transfertür geschlossen, aber der Druck in der pneumatischen Dichtung ist abgelassen, sodass der Spalt zwischen Glas und Dichtung mit H2O2 durchspült werden kann. Dabei ist ein Luftfluss vom Isolator in die Schleuse durch das Luftflusskonzept sichergestellt. Vor der kombinierten Dekontamination wird automatisch ein kombinierter Test auf Dichtigkeit (Lecktest) der Isolator- und Schleusenkammer zusammen durchgeführt. Alle gasdichten Klappen der Anlage sind geschlossen, um die Integrität der gesamten Anlage (Isolator mit Schleuse) zu prüfen.

    Während der Dekontamination strömt keine Luft durch die Kammer, aber der Druck wird 30 Pa über demjenigen im umgebenden Raum gehalten. Der Luftstrom im Isolator ist von oben nach unten gerichtet, was das H2O2 aus der Dekontaminationsphase in der Belüftungsphase schnell und vollständig entfernt.

    Die Schleusenkammer kann man selbstverständlich auch alleine dekontaminieren.

    Die Testdurchführung

    Zur Testdurchführung wird der geöffnete Isolator zunächst mit allen erforderlichen Materialien für die Sterilpüfung beladen. Dabei ist es hilfreich, eine Checkliste zu benutzen, um die Vollständigkeit der Beladung zu überprüfen. Das Beladungsschema wurde zuvor bei der Erstqualifizierung der Anlage definiert. Es ist entscheidend für den Dekontaminationserfolg, die Beladung gemäß Schema zu arrangieren und die Abstände zwischen den einzelnen Komponenten einzuhalten.

    Vor dem Beladen ist der Isolator gründlich zu reinigen und alle Abfälle der letzten Sitzung sind zu entfernen. Danach erfolgt die Desinfektion der Kammeroberflächen und der Regale sowie der Handschuheingriffe mit sterilfiltriertem 70%igem Isopropanol. Es wird empfohlen, alle Proben und Testmaterialien vor dem Einladen in den Isolator mit Isopropanol zu reinigen und desinfizieren. Das vermindert das Risiko von Keimen im Isolator erheblich, da mögliche Verschmutzungen durch Fett und Öl sicher entfernt werden. Keime und deren Sporen können unter einer Fettschicht durch H2O2 nicht erreicht werden und so die Dekontamination überleben [10].

    Die Flaschen der Medien und der Pufferlösungen werden dann auf den an der Rückwand integrierten Regalen gelagert (Abb. 5). Die Regale sind aus Edelstahldraht gefertigt, damit das H2O2 gut zwischen die Ladung eindringen kann. Kleine Probenflaschen sollten in Edelstahlkörben mit Abstandshaltern zum Boden auf der Bodenplatte des Isolators stehen (Abb. 6). Die Körbe können für die Prüfmuster individuell angefertigt werden und sollten je 20 Prüflinge fassen. Auch in den Körben (Test-Racks) sollen sich die Flaschen nicht berühren. Bei allen Teilen der Ladung, die am Boden des Isolators stehen, muss darauf geachtet werden, dass genügend Abstand zum Boden eingehalten wird, um die sichere Dekontamination zu gewährleisten.

    Die Medien für das mikrobiologische Monitoring sowie die Packungen der Prüfkanister hängen an der integrierten Stange (Abb. 5). Der Isolator kann 15 Tests mit je 20 Proben mit allem Zubehör aufnehmen. Über die Schleuse kann man jederzeit weitere Proben einschleusen.

    Die Schleuse wird eingesetzt, wenn Proben während der Arbeit im Isolator nachgeführt werden sollen. Dabei kann man die Schleuse sowohl zum Einschleusen der Proben und der notwendigen Materialien als auch zum Ausschleusen von Abfall verwenden.

    Die Prüfung des Isolators auf Dichtigkeit

    Es gibt keine festgelegten Regeln für die Dichtigkeitsprüfung von Isolatoren. Die Normen ISO 14644-7: 2004 und ISO 10648-2:1994 spezifizieren 4 Isolatorklassen:

    • Klasse 1: 0,05 % Volumen Leckluft pro Stunde

    • Klasse 2: 0,25 % Volumen Leckluft pro Stunde

    • Klasse 3:1,0 % Volumen Leckluft pro Stunde

    • Klasse 4: 10 % Volumen Leckluft pro Stunde

    Aseptisch betriebene Isolatoren im Überdruck fallen i. d. R. in Klasse 3.

    Der Dichtigkeitstest des Isolators sollte automatisch zu Beginn des Dekontaminationsprozesses erfolgen. In mancherlei Hinsicht ist die Druck-Halte-Methode die ideale Methode zur Messung der Leckrate, da sie die Leckrate direkt quantifiziert. Der Isolator wird für diesen Test komplett abgedichtet, d. h., alle Türen, Mouse Holes, Klappen und Ventile sind geschlossen. Dann wird der Isolator auf einen Basisdruck von +120 Pa aufgefüllt. Nach einer festgelegten Stabilisierungszeit misst der Isolator die Luftmenge, die er benötigt, um den Druck von +120 Pa aufrechtzuerhalten in l/min. Diesen Wert setzt man in direkte Relation zum Gesamtvolumen des Isolators und erhält so die Leckrate in % Gesamtvolumen pro Stunde. Liegt dieser Wert innerhalb der festgelegten Grenzen, ist der Test bestanden, ist er zu hoch, gilt der Test als fehlgeschlagen. In diesem Fall wird der Dekontaminationsprozess nicht gestartet. Damit die Arbeit im Isolator fortgeführt werden kann, muss das Leck gefunden und abgedichtet werden. Danach erfolgt der erneute Lecktest.

    Die Handschuhprüfung

    In einem Isolator sind Handschuhe die schwächsten Konstruktionskomponenten. Der Bediener arbeitet in einem Sterilitätstestisolator mit Scheren und Pinzetten – Werkzeugen, die leicht das Handschuhmaterial durchdringen können. Daher ist das Testen der Handschuhe vor dem Laden des Isolators für den nächsten Testzyklus obligatorisch [11, 12]. Darüber hinaus sollte ein Programm zum vorsorglichen routinemäßigen Wechsel der Handschuhe bestehen.

    Der Druckhaltetest der Handschuhe und Ärmel sollte immer an einem offenen Isolator bewerkstelligt werden und die Tür muss in der aufwärts gerichteten Position sein. Die Handschuhe sollten Oberflächen im Isolator nicht berühren, um falsche Ergebnisse zu vermeiden (Abb. 7).

    Für die Handschuhprüfung im routinemäßigen Einsatz stehen hermetisch abschließende Testabdeckungen mit einer aufblasbaren Dichtung zur Verfügung. Diese Abdeckungen haben eine integrierte Stromversorgung und Pumpen, die die Dichtung und die Handschuhe autonom aufpumpen können. 2 Prüfdeckel sind an der rechten Seite des Isolators herausnehmbar angebracht. In dieser Position sind die Akkumulatoren der Prüfdeckel an eine Ladestation angeschlossen.

    Sind die Prüfdeckel auf den Schulterringen aufgesetzt, drückt der Bediener einen Schalter, worauf sich die Dichtungen automatisch bis zu 1,5 bar aufblasen. Nachdem die Prüfdeckel gedichtet sind, wird der Handschuh bis auf 3 000 Pa mit Druck beaufschlagt, was für das Erkennen der meisten Leckagen ausreicht. Löcher in Handschuhen –, insbesondere an den Fingerspitzen, an denen das Material in den meisten Handschuhen dicker ist als auf der Handfläche – können nur mit höherem Druck (bis 3 000 Pa) oder von gut ausgebildeten Bedienern, die eine Sichtprüfung durchführen können, erkannt werden. Testdrücke unter 2 000 Pa zeigen nur große Beschädigungen der Handschuhe an. Drücke über 3 500 Pa können zu irreversiblen Verformungen der Handschuhe führen.

    Der Prüfdeckel ist ein komplett autonomes System, das die Testdaten kabellos über eine Entfernung von bis zu 15 m an einen Laptop oder Computer sendet. Ausgestattet mit einem RFID-Lesegerät, erkennt es außerdem die Nummer des Schulterrings, der getestet wurde, wodurch das Risiko von Doppelarbeiten oder vergessenen Handschuheingriffen minimiert ist.

    Die Dekontamination

    Nachdem der Ladevorgang abgeschlossen und die Vordertür geschlossen ist, werden die Handschuhstrecker installiert, um die Handschuhe während der Dekontamination in einer festen Position zu halten, sodass die Handschuhe keine andere Oberfläche berühren. Jetzt kann mit der Dekontamination begonnen werden. Ist der Dichtigkeitstest erfolgreich abgeschlossen, beginnt das Beaufschlagen des Isolators mit H2O2 automatisch. Der Isolator mit voller Beladung benötigt ca. 15–20 g H2O2 in einer Konzentration von 35 %. Nachdem die qualifizierte Menge an H2O2 appliziert ist, lässt man es eine kurze Zeit (5–10 min.) einwirken. Die Belüftung startet automatisch unmittelbar nach der Haltephase und entfernt das H2O2 auf ein Niveau von weniger als 1 ppm. Nach der Dekontamination mit H2O2 schaltet der Isolator in den Betriebsmodus und man kann mit der Prüfung beginnen. Am Ende der Prüfung werden die Proben für das partikuläre und mikrobiologische Monitoring genommen.

    Die integrierte Steritest-Pumpe

    Um den Test auf Sterilität als Filtrationstest durchzuführen, kann eine Schlauchquetschpumpe von einem beliebigen Lieferanten in der Mitte der Grundplatte montiert werden. Dies wird für fast alle Anwendungen empfohlen, aber auf Anfrage kann man die Pumpe auch nach links oder rechts einbauen lassen. Die Pumpe in der Mitte wird mit den beiden mittleren Handschuheingriffen bedient. In der Nähe der Pumpe ist ein Abfluss in die Grundplatte geschweißt, um den flüssigen Abfall, der während der Prüfung entsteht, aus dem Isolator zu entfernen (Abb. 8).

    Der Abfluss ist unterhalb des Isolatorbodens entweder durch ein manuelles Kugelventil oder eine Schnellkupplung verschlossen, die zu den sterilen Abfallbeuteln passt. Es wird empfohlen, sterile Beutel für die Sammlung der flüssigen Abfälle zu verwenden. Dies hat den Vorteil, dass die Bedienperson den Abfall beim Wechseln des Beutels nicht berührt und in geschlossener Weise entsorgen kann. Wenn hochaktive pharmazeutische Inhaltsstoffe getestet werden, ist der sterile geschlossene Beutel notwendig.

    Ist kein steriler Beutel oder eine entsprechende Flasche mit Füllstandsüberwachung gekoppelt, so wird empfohlen, 70%iges Isopropanol oder eine sporizide Lösung in den Ablauf zu füllen, um einen möglichen Keimbefall während des Stillstands der Anlage zu verhindern.

    Der Isolator ist auch für die Methode der direkten Inokulation ausgelegt. Man kann den Isolator ebenso für die Schritte der modernen Schnelltest-Verfahren, die eine aseptische Umgebung verlangen, verwenden.

    Die Überwachung

    Zur routinemäßigen Überwachung des Zustands „keimfrei“ im Sterilitätsprüfisolator werden folgende Daten erhoben:

    • Lecktest (Druckabfall)

    • H2O2-Menge (Durchfluss in der Zeit)

    • Druckdifferenz zwischen Isolator und Raum

    • Differenzdruck über den endständigen HEPA-Filter

    • Handschuhprüfung und Inspektion

    • H2O2-Überwachung des umgebenden Raums (MAK)

    • H2O2-Kontrolle im Isolator mit chemischen Indikatoren [13]

    • Mikrobielle Oberflächenprobenahme an definierten Orten

    • Sammlung der luftgetragenen Keime

    • Partikelzählung

    Standardmäßig ist ein Druckmessumformer enthalten für den Kammerdruck sowie ein weiterer für den Differenzdruck über den endständigen HEPA-Filter. Die H2O2-Menge wird mit einem Durchflussmessgerät über die Zeit gemessen. Andere Sensoren für Temperatur und Luftfeuchtigkeit, Luftgeschwindigkeit und H2O2-Konzentration können auf Anfrage installiert werden. Eine isokinetische Sonde zum Sammeln von Partikeln sowie ein Probenahmekopf für in der Luft lebende Keime können ebenfalls auf einem Triclamp auf dem Isolatorboden in der Nähe der Sterilitätstestpumpe eingebaut werden. Die isokinetische Sonde für die Partikelüberwachung sowie der Probenahmekopf für die Luftkeimsammlung sind mit einem Dekontaminationsloop ausgerüstet. Dabei wird während der Dekontamination H2O2 durch die Sonde gespült, um auf den inneren Oberflächen Keimfreiheit herbeizuführen.

    Die Überwachung der Umgebung

    Die Raumüberwachung mit einem MAK-Sensor für H2O2 ist eine Anforderung der Gesundheits- und Sicherheitsabteilung. H2O2 ist ein Dampf, der das Bronchial- und Lungensystem von Menschen stark beeinträchtigen kann. Daher wird ein Grenzwert (MAK) von 0,5 ppm festgelegt. Das Draeger Polytron® 7000 mit H2O2-Sonde ist ein empfehlenswertes Gerät zur Überwachung der H2O2-Konzentration in der Luft im umgebenden Raum des Isolators. Es sollte in der Nähe des Luftauslasses montiert werden, wenn aus dem Isolator die Luft zurück in den umgebenden Raum abgegeben wird. Der Sensor zeigt optisch und akustisch an, wenn der eingestellte Messwert (0,5 ppm) überschritten wird.

    Die Steuerung

    Das Steuerungssystem ist eine Speicherprogrammierbare Steuerung (SPS) mit einem Farb-Touch-Panel als Bedienelement, das an der Vorderseite des Schaltschranks links neben der Schleuse installiert ist (Abb. 9). Der Bediener kann von dort aus alle erforderlichen Bedienschritte vornehmen und die Funktion der Anlage überwachen. Das Bedienpanel ist mit einer Zugriffskontrolle für Daten und Funktionen ausgestattet. Dabei werden dem Daten- und Funktionszugriff am Bedienpanel spezifische Benutzerebenen in entsprechenden Passwortebenen zugeordnet. Die Eingabe von Befehlen erfolgt mittels einer Bildschirmtastatur, die automatisch erscheint, wenn die Eingabe von Text oder Ziffern erforderlich ist. Alle Daten, die von den Sensoren stammen, sind in Echtzeit auf dem Panel angezeigt und können z. B. auf einem SCADA-System gespeichert werden, das CFR-21-Teil-11-kompatibel ist. Die SPS selbst speichert keine Daten.

    Zusammenfassung

    Der Einsatz eines Isolators für Sterilitätstests bietet handfeste Vorteile gegenüber der Verwendung einer Reinraumklasse ISO 5 mit einer Laminar-Flow-Bank für die Prüfung von pharmazeutischen Proben auf Sterilität:

    • Erhebliche Reduzierung falsch-positiver Ergebnisse, die zu einem verminderten Aufwand zum Nachtesten und einem verringerten Produktverlust führen

    • Massive Reduzierung der wiederkehrenden Kosten

    • Reduzierung der Reinraumfläche von 25–50 %

    • Verbesserte Bedienersicherheit beim Testen von Proben mit hohem Wirkstoffgehalt

    Die Anforderungen an die Umgebungsbedingungen der Prüfung auf Sterilität sind die gleichen wie in der aseptischen Herstellung. Die Empfehlungen der FDA in ihrer Guidance for Industry (2004) gehen klar in Richtung Isolatortechnik anstelle des klassischen Reinraums.

    Literatur

    [1]Ph. EUR. European Pharmacopoeia 8th Edition 1/2014.
    [2]US Food and Drug Administration. Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing. Sept. 2004.
    [3]USP XXXII NF 26 General Information. Chapter <1208> Sterility Testing Validation of Isolator Systems. p. 665–668.
    [4]Krebsbach T., Bässler H.J. Kostenvergleich zwischen Reinraum und Isolator als Prüfumgebung für die Durchführung für die Durchführung pharmazeutischer Muster auf Sterilität. Pharm. Ind. 72 Nr. 11, 1980–1983 (2010).
    [5]Sigwarth V., Staerk A. Effect of Carrier Materials on the Resistance of Spores of Bacillus stearothermophilus to Gaseous Hydrogen Peroxide, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol. 57, No. 1, Jan/Feb 2003.
    [6]PICS (Pharma. Inspection Convention/Cooperation Scheme) 2007, Isolators used for aseptic processing and sterility testing Section 9.5.3.
    [7]Bässler H.J., Lehmann F. Containment Technology, Springer Buch (2013).
    [8]Lehmann F., Luemkemann J. Safe Change Filter Systems for Containments in the Pharmaceutical Industry, Pharm. Ind. 73 Nr. 9, 1683–1694 (2011).
    [9]Vanhecke P., Sigwarth V., Moirandat C. A potent and safe Fumigation Approach; PDA Journal of pharmaceutical Science and Technology Vol. 66, No. 4, July–Aug. 2012.
    [10]Stärk A. Risikominimierung von Sekundärkontaminationen durch Einsatz von Isolatoren bei Sterilitätstests, Pharm. Ind. 71, Nr. 8, 1429–1436 (2009).
    [11]Gessler A. et al. How Risky are Pinholes in Gloves? A Rational Appeal for the Integrity of Gloves for Isolators, PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology, Vol. 65, No. 3, May–June 2011.
    [12]EU GMP Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, revision Nov. 2008.
    [13]Krebsbach T., Böttcher F. Leistungsqualifizierung von Steriltest-Isolatoren, Pharm. Ind. 74, Nr. 3, 469–476 (2012).
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