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    Abbildung 1: Übersicht eines Monitoringsystems mit Parameterüberwachung (mit freundlicher Unterstützung der vali.sys GmbH).
    Dr.-Ing. Jürgen Blattner · BSR Ingenieur-Büro, Oberhausen-Rheinhausen
    Normen Schüpferling · gempex GmbH, Mannheim
    Dr. Hans-Georg Eckert · gempex GmbH, Mannheim

    Korrespondenz:

    Dr. Hans-Georg Eckert, gempex GmbH, Besselstrasse 6, 68219 Mannheim;
    e-mail: h-eckert@gempex.com

    Dr. Hans-Georg Eckert
    Nach Studium der Biologie an der Julius-Maximilians-Universität, Würzburg und Promotion am Heinrich-Pette-Institut in Hamburg leitete der Biologe von 1997 bis 2001 die Entwicklung und GMP-Produktion von Gentherapeutika bei der EUFETS AG in Idar-Oberstein. Anfang 2002 wechselte er an das Fraunhofer-Institut für Grenzflächen- und Bioverfahrenstechnik in Stuttgart und stand dort der Abteilung für Entwicklung und GMP-Produktion von Tissue Engineering Produkten und Zellsystemen vor. Seit Mitte 2004 lenkt er den Fachbereich Pharma/Biotechnologie bei der gempex GmbH in Mannheim.
    Dr. Jürgen Blattner
    Dr. Jürgen Blattner hat Verfahrenstechnik an der TU Karlsruhe, mit Schwerpunkt Partikelmesstechnik und Filterprüfung, studiert. Seit 1990 arbeitet er auf den Gebieten Qualifizierung, Partikelmesstechnik und Filterprüfung von Reinräumen. Er arbeitet in verschiedenen Arbeitsgruppen des VDI und begann 1998 mit seiner Tätigkeit als Fachreferent für Reinraumtechnik. 2003 gründete Jürgen Blattner das BSR Ingenieur-Büro, einen messtechnischen, neutralen und produktunabhängigen Fachbetrieb auf dem Gebiet der Reinraumtechnik.
    Normen Schüpferling
    Nach dem Studium der Biopharmazeutischen Technologie an der Fachhochschule Gießen-Friedberg war Dipl.-Ing. (FH) Normen Schüpferling ab 2004 als Validierungsingenieur in diversen Qualifizierungs- und Validierungsprojekten bei der gempex GmbH tätig. Aktuell beschäftigt sich Herr Schüpferling bei gempex als Senior Consultant und Projektleiter schwerpunktmäßig mit der Validierung von aseptischen Prozessen und der Qualifizierung entsprechender Prozessumgebungen und Produktionsanlagen im pharmazeutischen und biotechnologischen Umfeld.

    Zusammenfassung

    Kontrollierte Umgebungsbedingungen sind ein wichtiger Teil der Qualitätssicherung bei der Herstellung von Pharmazeutika. In reinen Räumen ist die Konzentration luftgetragener Partikel einer der ausschlaggebenden Parameter für eine geeignete Prozessumgebung. Technische Voraussetzungen dafür, die durch international geltende Richtlinien vorgegebenen Werte einzuhalten, werden bei Auslegung und Bau der Reinräume und der Raumlufttechnik realisiert und durch die Qualifizierung der Anlage nachgewiesen. Im Routinebetrieb wird die Aufrechterhaltung der etablierten Luftqualität in der pharmazeutischen Herstellung dann im Rahmen des Partikelmonitorings mit hoher Aufmerksamkeit überwacht. Der aktuelle Stand zur technischen Umsetzung und zum Betrieb von Partikelmonitoringsystemen in pharmazeutischen Betrieben integriert Neuerungen, die weitestgehend auf die im März 2009 in Kraft getretenen geänderten Anforderungen des Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens zurückgehen. Geeignete Vorgehensweisen und technische Grundanforderungen sind nachfolgend zusammengestellt.

    Klassifizierung pharmazeutischer Reinräume

    Der Betrieb von reinen Räumen ist eine der Grundanforderungen, die die pharmazeutische Industrie an die Herstellung von aseptischen Arzneimitteln stellt. Die erforderliche Reinheitsklasse der Räume wird aus der Spezifikation des Arzneimittels und der Herstelltätigkeit abgeleitet. Entsprechende Vorgaben sind über den EU-GMP-Leitfaden [1] verbindlich definiert. In einem pharmazeutischen Prozess werden die Anforderungen an die Umgebungsbedingungen mit der Nähe zum Endprodukt hin strikter. Sie sind über die Raumtemperatur, die relative Feuchte, den Differenzdruck, die Keim- und die Partikelbelastung und in Reinraumklasse A bzw. in Bereichen mit laminarer Luftströmung zusätzlich über die Luftgeschwindigkeit ausgewiesen und werden über die in den Räumen eingesetzte Luft realisiert. Ein richtlinienkonformer Betrieb einer Reinraumanlage setzt zwingend die Festlegung und Einhaltung von Wertebereichen oder Grenzwerten für diese Parameter voraus.

    Wie daraus offensichtlich wird, sind Luftpartikel nur eine Größe in der Bewertung eines Reinraumes. Allerdings kommt ihnen zumeist eine sehr hohe Aufmerksamkeit zu, weil sie dazu herangezogen werden, die Reinraumklasse für den jeweiligen Betriebszustand nachzuweisen. Auch sind sie, neben den luftgetragenen Keimen, der am schwersten zu kontrollierende Richtwert.

    Die Definition von Reinräumen und Reinraumklassen ist international durch verschiedene Regelwerke eindeutig vorgegeben. Die bekanntesten sind die international anerkannte DIN EN ISO 14644 „Cleanrooms and associated controlled environments“ [2, 5], der für den europäischen Markt angelegte Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens „Herstellung steriler Arzneimittel“ [1, 3] und die für den amerikanischen Markt geltende Guidance for Industry „Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice“ [4]. Aus diesen Dokumenten können die konkreten zahlenmäßig vorgegebenen Ausschlussgrößen für in der Luft gemessene Partikel explizit herausgelesen werden.

    Die Reinraumklassen definieren sich über die in der Luft gemessene Partikelkonzentration für Partikelgrößen ≥ 0,5 µm in amerikanischen und ≥ 0,5 µm und ≥ 5,0 µm in europäischen Richtlinien. Die Grenzwerte für die pharmazeutisch relevanten Reinraumklassen sind in Tabelle 1 gezeigt.

    Tabelle 1

    Übersicht der Klassengrenzen für Partikelkonzentrationen in Abhängigkeit des Betriebszustandes (Angaben pro Kubikmeter).
    EU-GMP Annex 1FDA „Aseptic Guide“ EN ISO 14644
    At RestIn Operation
    ≥ 0,5≥ 0,5≥ 0,5≥ 0,5≥ 0,5≥ 0,5≥ 0,5
    KlasseμmμmμmμmKlasseμmKlasseμmμm
    A3 520203 520201003 520ISO Class 4.8352020
    B3 52029352 0002 900100035 200ISO Class 5352029
    C352 0002 9003 520 00029 00010 000352 000ISO Class 7352 0002 930
    D3 520 00029 000nicht definiertnicht definiert100 000352 0000ISO Class 83 520 00029 300

    Der EU-GMP-Leitfaden unterscheidet dabei die Betriebszustände „at rest“ (im Ruhezustand) und „in operation“ (im laufenden Routineprozess). Die Werte sind jeweils auf einen Kubikmeter Luft bezogen. Die minimalen, für die jeweiligen Messungen eingeforderten, Probenvolumen sind in Tabelle 2 dargestellt.

    Tabelle 2

    Beschreibung der minimal zu messenden Luftvolumina für die verschiedenen pharmazeutischen Reinraumklassen.
    ISO – KlasseKlassengrenze für  5,0 µmProbevolumen in LiterMessdauer bei Partikelzähler mit einem Kubikfuß Messvolumen in Minuten
    4.820100036
    52969025
    6293693
    72‘9306,91
    829‘3000,691

    Sie berechnen sich nach der Formel Vmin= (20/ Cnm)x1000, wobei Vmin das zu bestimmende Mindestprobenahmevolumen und Cnm die Anzahl der Partikel pro Kubikmeter für die größte zu betrachtende Partikelgröße beschreibt. In die Nachweisdokumentation gehen dementsprechend die Ergebnisse für diese Luftvolumina hochgerechnet auf den Kubikmeter ein [6, 7].

    Qualifizierung pharmazeutischer Reinräume

    Der Inbetriebnahme von Reinräumen folgt die Qualifizierung als verbindlicher, eigenständiger Teil der pharmazeutischen Qualitätssicherung [8]. Es gelten festgelegte Testprozedere, die die Einhaltung der relevanten Partikelgrenzwerte nachweisen und die Funktionsfähigkeit der Lüftungsanlage und die Luftqualität in den Räumen belegen. Diese sind im Detail im dritten Teil der DIN EN ISO 14644 [9] beschrieben und gehen über die Partikelmessung und die Bestätigung der oben angesprochenen Umgebungsbedingungen hinaus. Ziel ist es, die Eignung der Anlage unter Beweis zu stellen [10].

    Die Qualifizierung stellt eine umfassende Prüfung der relevanten Vorgaben dar; sie wird initial nach der Inbetriebnahme der Anlage und anschließend, mit Ausnahme einzelner spezifischer Tests, in regelmäßigem Rhythmus im Rahmen der Re-Qualifizierung und nach relevanten Änderungen abgearbeitet. Eine Übersicht der geforderten Tests mit den empfohlenen Requalifizierungsfrequenzen ist in Tabelle 3 gezeigt.

    Tabelle 3

    Übersicht der nach aktuellen Richtlinien durchzuführenden Prüfungen
    QualifizierungsprüfungRequalifizierungfrequenzen
    Zählung luftgetragener Partikel (Reinheitsklassenbestimmung)6 Monate (A; B „at rest“ ) 12 Monate (B „in operation“) 12 Monate (C; D „at rest“)
    Messung der Luftgeschwindigkeit6 Monate (A „at rest“ ) 12 Monate (B; C; D „at rest“)
    Messung des Differenzdrucks6 Monate (A; B „at rest“ ) 12 Monate (C; D „at rest“)
    Leckageprüfung der Filter (DEHS Test)6 Monate (A; B „at rest“ ) 12 Monate (C; D „at rest“)
    Messung des Volumenstroms / Luftwechselrate12 Monate (B; C; D „at rest“)
    Messung der Temperatur12 Monate / fakultativ
    Messung der relativen Feuchte12 Monate / fakultativ
    Erholzeitmessung24 Monate / bei Veränderungen
    Strömungsvisualisierung24 Monate / bei Veränderungen

    Bestimmt eine Firma die Frequenzen für einzelne Re-Qualifizierungsmaßnahmen eigenständig, ist sie gefordert, die getroffenen Festlegungen zu dokumentieren und zu rechtfertigen. Dies kann beispielsweise über vorab gesammelte Messdaten erfolgen.

    Partikelmonitoring

    Die Qualität der Luft in pharmazeutischen Reinräumen wird auch unabhängig von Qualifizierungs- und Re-Qualifizierungsaktivitäten überwacht. Die „permanente“ Aufnahme von Daten zu den Parametern, die die Umgebungsbedingungen für die Herstellung definieren, wird mit dem Begriff „Monitoring“ beschrieben. Dazu gehören das Erfassen und Darstellen von Messdaten verschiedener Messstellen, die Speicherung und Archivierung der Messdaten, der Abgleich mit vordefinierten Grenzwerten und das Aufzeichnen und Melden von Grenzwertüberschreitungen. Die Datensammlung, die mit der Messung des Eintrags von Partikeln über die Luft verbunden ist, wird als „Partikelmonitoring“ bezeichnet.

    Für die verschiedenen Reinraumklassen bestehen unterschiedliche Anforderungen an die Vorgehensweisen beim Partikelmonitoring. In Reinräumen der Klassen A und B werden die Partikel der oben genannten Größen in der Regel kontinuierlich gemessen. Für die Klasse A ist dies im Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens explizit vorgeschrieben (Zitat: „The Grade A zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that all interventions, transient events and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded.“), in Klasse B handelt es sich um eine „starke“ Empfehlung der Richtliniengeber (Zitat: „The Grade B zone should be monitored at such a frequency and with suitable sample size that changes in levels of contamination and any system deterioration would be captured and alarms triggered if alert limits are exceeded.“). In Reinräumen der Klassen C und D darf diskontinuierlich gemessen werden, wobei auch hier als Bezugsgröße der Kubikmeter Luft gilt [3]. Diese wird in der Regel durch die Aufsummierung real gemessener Einzelergebnisse erreicht.

    In kritischen Bereichen wird eine kontinuierliche Überwachung der Partikelkonzentration als notwendig angesehen. Die Richtlinien fordern eine Dokumentation der Partikelkonzentration in Kubikmeter. Da die üblicherweise eingesetzten Partikelzähler einen Durchfluss von einem Kubikfuß pro Minute haben, muss über einen Zeitraum von ca. 36 Minuten gemessen werden, was eine schnelle Reaktion auf Abweichungen nicht in geeignetem Maße zulässt. Aus diesem Grund wird die Betrachtung von Grenzwertüberschreitungen in diesem Zusammenhang in der Regel auf das gemessene Luftvolumen von einem Kubikfuß berechnet.

    Einzelmessung im Rahmen des diskontinuierlichen Monitorings in Reinräumen der Klassen C und D, die ein Luftvolumen von einem Kubikfuß berücksichtigen, resultieren nachgewiesenermaßen in einer sehr niedrigen Wahrscheinlichkeit, einzelne punktuelle Grenzwertüberschreitungen zu erfassen [11]. Dies ist bei Etablierung der konkreten Vorgehensweise zum Partikelmonitoring zu beachten und gegebenenfalls zu diskutieren und zu bewerten.

    Auswertungen der erhobenen Daten sind so anzulegen, dass sie einen Überblick über die Luftqualität für einen längeren Beobachtungszeitraum ermöglichen. Vorgaben zu den Messfrequenzen für die Messstellen in den einzelnen Reinraumklassen sind in den eingangs zitierten Richtlinien nur für die Reinraumklassen A und B definiert. In der pharmazeutischen Industrie in der Praxis bewährte Messhäufigkeiten sind in Tabelle 4 gezeigt.

    Tabelle 4

    Übersicht der in der industriellen Praxis realisierten Frequenzen für das Partikelmonitoring in Reinräumen.
    Reinraum-ZoneMessfrequenz
    A/Bkontinuierlich
    CStündlich bis monatlich
    DTäglich bis jährlich

    Warn- und Aktionsgrenzwerte

    In Reinräumen werden pharmazeutische Produkte hergestellt, bei denen ein erheblicher Einfluss der Luftqualität auf die Spezifikation des jeweiligen Arzneimittels vorausgesetzt werden muss. Der Einhaltung der vordefinierten Parameter für die Luftqualität kommt somit eine sehr hohe Verbindlichkeit zu. Der Eintrag von Partikeln über den für die jeweilige Reinraumklasse festgelegten Grenzwert hinaus, hebt die Eignung der Umgebungsbedingungen für den jeweiligen Produktionsschritt auf. Tritt dies ein, spricht man im pharmazeutischen Umfeld von einer „Abweichung“, die eine Bewertung der Situation und entsprechende Korrekturmaßnahmen nach sich zieht.

    Das kontinuierliche Monitoring steht als sofortiger Indikator für eine solche Abweichung und damit für eine mögliche Kontamination der Prozessumgebung. Die davon ausgehende Signalwirkung wird dazu genutzt, um direkt nach dem Eintritt einer Partikelüberschreitung auf die entsprechenden Bedingungen Einfluss nehmen zu können. Um die in den Regelwerken ausgewiesenen Grenzwerte dauerhaft einzuhalten, ist es vorgeschrieben, mit Warn- und Aktionsgrenzwerten zu arbeiten [3]. Die Überschreitung von Warngrenzwerten verpflichtet den pharmazeutischen Hersteller zu einer sorgfältigen weiteren Beobachtung der Messungen und zur Einleitung gegensteuernder Maßnahmen. Wird ein Aktionsgrenzwert ausgelöst, sind umgehend direkt korrigierende Schritte erforderlich, um den bestehenden Partikeleintrag zu minimieren.

    Als generelle Regel für die Festlegung von Warn- und Aktionsgrenzwerten wird ein Abschlag vom Regelgrenzwert, orientiert an den Ergebnissen und Standardabweichungen bereits vorliegender Messungen, errechnet. Die hierfür üblichen Werte liegen zumeist in einem Bereich von 20-30 % für Warn- und 5-10 % für Aktionsgrenzwerte. In vielen Betrieben kommen auch Regelungen zum Einsatz, bei denen die Aktionsgrenzwerte auf die Richtliniengrenzwerte festgelegt sind. Dies ist generell keine empfehlenswerte Vorgehensweise. Die Verletzung eines Richtliniengrenzwertes zieht grundsätzlich ein formales Abweichungsprozedere nach sich, das Eingang in die Herstelldokumentation finden muss. Der Hersteller ist dann zu einer schriftlichen Bewertung verpflichtet und muss den Bezug der Abweichung zu der jeweils laufenden Produktionsphase herstellen. Dies ist bei der Überschreitung von Warn- und Aktionsgrenzwerten nicht zwingend geboten, da in diesen Fällen in der Regel ein auf der Basis einer Standardarbeitsanweisung festgelegtes Vorgehen unter Einbezug vorab definierter Maßnahmen abgearbeitet wird. Soweit diese greifen und in einer Rückführung auf im Routinebetrieb akzeptable durchschnittliche Partikelzahlen resultieren, kann der jeweilige Vorgang damit abgeschlossen werden.

    Partikelmonitoringsysteme

    Manuelle Partikelmonitoringsysteme sind für das kontinuierliche Messen in Reinraumumgebungen der Klassen A und B nicht geeignet. Sie werden in der Regel nur in Reinräumen niedrigerer Klasse oder für Messungen außerhalb des Routinemonitorings eingesetzt. Stand der Technik sind automatisierte Monitoringsysteme mit zentralen EDV-basierten Auswertestationen. Die dabei eingesetzte apparatetechnische Ausstattung hat sich in den letzten Jahren in erheblichem Maß verändert. Der Stand der Technik beim sogenannten „Online“-Messverfahren liegt in einer technischen Grundstruktur mit einem fest eingebauten (stationären) Partikelmessgerät, das permanent mit seiner Probenahmestelle verbunden ist. Der Abstand zwischen Messstelle und Messgerät beträgt dabei weniger als drei Meter. Biegungen und Knicke in den Schlauchverbindungen werden vermieden (11). Manuelle Eingriffe sind im Routinebetrieb nicht vorgesehen; der Datentransfer erfolgt automatisch auf eine zentrale Auswertestation. In jeder Reinraumzone A in B sind jeweils eine Messstelle in der direkten Prozessumgebung (A-Bereich) und eine weitere im Hintergrund (B-Bereich) realisiert.

    In Reinräumen der Klassen C und D kann diskontinuierlich mit mobilen Geräten gemessen werden. Als Neuerung zum Stand der Technik wird die sogenannte „Docking“-Methode angesehen. Die Probenahmestellen sind fest installierte „Docking“-Positionen. Diese werden über eine Datenschnittstelle an den mobilen Partikelzähler angeschlossen. Die Messstelle wird dabei über ihre Kennung eindeutig identifiziert. Die Messdaten werden automatisch gelesen und über fest in den Reinraumwänden installierte Anschlüsse und Datenleitungen an die zentrale Auswertestation weitergegeben. Manuell diskontinuierlich erhobene Messwerte erfahren in diesem Fall die gleiche Datenerfassung und Archivierung wie kontinuierlich gewonnene Messergebnisse. Sie können mit der gleichen Software verarbeitet, visualisiert und in einheitlicher Berichtsform dokumentiert werden. Die technische Grundstruktur ist in diesem Fall durch ein mobiles Partikelmessgerät, definierte „Docking“-Positionen und einem EDV-Anschluss beschrieben. Kombiniert man die Grundstrukturen des „Online“-Messverfahrens mit der „Docking“-Methode erhält man ein einfaches Anlagenschema. Ein Beispiel ist in Abbildung 1 gezeigt.

    Bindet man in diese Darstellung die Alarmgeber und die Messstellen für die weiteren Monitoringparameter, üblicherweise Raumtemperatur, relative Feuchte und Differenzdruck, mit ein, erhält man eine weitestgehend realitätsnahe Anlagenbeschreibung. Jede spätere Änderung in dieser mit der Inbetriebnahme und der Qualifizierung des Systems festgeschriebenen Anlagenstruktur unterliegt dem in der pharmazeutischen Herstellung obligatorischen Änderungskontrollsystem („Change Control“).

    Positionierung der Messstellen

    Die Positionierung der Partikelmessstellen in den Räumen ist auf der Grundlage eines risikobasierten Ansatzes zu treffen. Diese Risikobetrachtung kann in eine frühe Prozessrisikoanalyse eingebettet sein oder im Rahmen der der Qualifizierung vorausgehenden Risikoanalyse zu Räumen und Ausrüstungsgegenständen formalisiert und dokumentiert werden. Voraussetzung hierfür ist, dass diese Werkzeuge in der Gesamtplanung früh genug angesiedelt sind, um noch Ableitungen auf die Installation der Messstellen zuzulassen.

    Die Positionen sind im jeweiligen Raum oder Arbeitsbereich in Bezug auf die Grundfläche und die Höhe festzulegen. Der Auswahl der Messpunkte geht die Betrachtung und Risikodiskussion der Räume, der Ausrüstung, des Verfahrens und der Personenpräsenz voraus. Aufgrund der festgelegten Anforderungen an pharmazeutische Reinräume gibt es hier eine Schnittmenge von Risiken, die auch bei verschiedenen Anlagenkonstellationen in der Regel immer auftreten und in die Diskussion eingehen müssen. In Tabelle 5 ist eine beispielhafte Aufstellung solcher Risiken gegeben.

    Tabelle 5

    Übersicht redundanter Risiken in verschiedenen Raumkonstellationen.
    Anlage / BereichRisiko
    Personalstärke im ReinraumPartikeleintrag durch Mitarbeiter
    MaterialwegeVerschleppung von Partikeln
    PersonalwegeVerschleppung von Partikeln
    Position von GroßgerätenEinfluss auf die Luftführung, Wärme-/ Kälteentwicklung, betriebsbedingtes Auftreten von Partikeln
    TürenEinfluss auf die Luftführung, Verschleppung von Partikeln
    ArbeitsplätzeLuftverwirbelungen, prozessbedingtes Auftreten von Partikeln, Verschleppung von Partikeln
    Position von AbsaugungenEinfluss auf die Luftführung, Luftverwirbelungen
    Reinigungsstationen/ -vorrichtungenAerosolbildung, Luftverwirbelungen
    Computerarbeitsplätze/ DruckerPartikelemission
    Medieninstallationen/ -abnahmestellenWärme-/Kälteentwicklung, betriebsbedingtes Auftreten von Partikeln

    Eines der nachweislich prominentesten Risiken ist der Mensch in seiner FunktionalsArbeiterimReinraum[12].

    Orientiert an den Ergebnissen der Risikodiskussion ist es empfehlenswert durch Probeläufe und Einzelmessungen eine erste Datenbasis und damit Erfahrung im Umgang mit der Reinraumanlage zu sammeln. Kenntnisse über die in der Anlage zu erwartenden Partikelkonzentrationen sollten in niedrigeren Reinraumklassen in die Positionierung der Probenahmestellen und/oder die Frequenz der Partikelmessungen mit eingehen.

    Qualifizierung und Validierung von Partikelmonitoringsystemen

    Partikelmonitoringsysteme unterliegen grundsätzlichen GMP-Anforderungen, die als Voraussetzungen für den richtlinienkonformen Betrieb des Monitoringsystems angesehen werden [8]. Messgeräte und -einrichtungen unterliegen der Kalibrierung; Computer Hardware muss qualifiziert, Software validiert vorliegen. Übliche Anforderungen an die Hard- und Softwarekomponenten von Monitoringsystemen sind in Tabelle 6 aufgelistet.

    Tabelle 6

    Übersicht der Qualifizierungs- und Validierungsmaßnahmen für Hard- und Softwarekomponenten von Monitoringsystemen.

    Regulatorische Anforderungen [13, 14]

    Anforderungen an die Software

    • Authentifizierung und Autorisierung

    • Plausibilitätsprüfung manueller Eingaben

    • Prüfung von Schnittstellen

    • Erzeugung lesbarer Ausdrucke der Daten

    • Rückverfolgbarkeit von Änderungen (Audit Trail)

    • Bei Einsatz von elektronischen Signaturen:

      • Eindeutige Verknüpfung zum Dokument

      • Uhrzeit und Datum der Signatur

      • Bedeutung der Signatur

    • Anforderungen an den Softwareentwickler

    • Betrieb eines Qualitätsmanagementsystems

    • Softwareentwicklung nach Stand der Technik

    • Dokumentierter Nachweis

    Regulatorische Anforderungen an die Systemeinführung

    Messeinrichtung [8]

    • Gerätebeschreibung

    • Kalibrierung

    Hardware (Infrastruktur) [15, 16]

    • Risikobasierter Ansatz

    • Qualifizierung (Horizontaler plattformbasierter Ansatz)

    Software [15, 17]

    • Risikobasierter Ansatz

    • Validierung

    Regulatorische Anforderungen an den Betrieb [15, 16, 17]

    Software und Hardware

    • Etablierung von Prozessen, die das System in einem qualifizierten und validierten Zustand halten

      • Änderungs- und Konfigurationsmanagement

      • Client- und Servermanagement

      • Sicherheitsmanagement

      • Help Desk

      • Vorfallmanagement

      • Notfallmanagement

      • Backupsystem

      • Lieferantenmanagement

      • Periodische Reviews

      • Stilllegung

    Wird die Datenauswertung elektronisch vorgenommen und archiviert, werden auch an die IT-Systemumgebung GMP-Anforderungen gestellt. Bei der Planung der Einführung eines Partikelmonitoringsystems ist zu berücksichtigen, dass die Verantwortung für die Validierung des Gesamtsystems auf Seiten des Betreibers liegt und ohne dessen Einbindung nicht geleistet werden kann. Die Erfahrung hat gezeigt, dass dieser Aspekt bei der Kalkulation der erforderlichen Ressourcen auf Betreiberseite häufig unterschätzt wird.

    Dokumentation und Darstellung von Messergebnissen

    Die zum Betrieb des Monitoringsystems getroffenen Festlegungen sind in einer übergeordneten Standardarbeitsanweisung oder einem geeigneten Masterdokument, beispielsweise dem Hygienemasterplan, abzubilden. Das entsprechende Dokument gibt die Vorgehensweise bei der Durchführung des Partikelmonitorings genau an und dient damit auch als Basis für jede Inspektion dieses Themas. Weiterführende Anweisungen sind für die Bedienung der Geräte und Installationen und ebenfalls für die Auswertung der Messdaten vorzuhalten. Festgelegte Formate für die Ergebnisdokumentation, den Monitoringplan (soweit vorgesehen) und die Berichtsform für die im Rahmen der Messroutine erzielten Messdaten sind erforderlich. Die automatisierte Erstellung formalisierter Berichte ist eine Grundanforderung an die eingesetzte Software.

    Die größte Aufmerksamkeit kommt dabei der Darstellung der aktuell gewonnenen Messdaten zu. Eine Momentaufnahme dieser Daten muss, ebenso wie ein aktuell verlaufender Trend, praktisch und einfach darstellbar sein. Dies gilt auch für zurückliegende (Tages-, Wochen- und Monats-) Zeiträume. Ein graphischer Vergleich zu den im jeweilig vermessenen Raum bestehenden Warn-, Aktions- und Richtliniengrenzen und gegebenenfalls zu weiteren anderen Messstellen erleichtert die Beurteilung der Werte. Ein Ergebnisbericht zu anstehenden und zeitlich zurückliegenden Alarmen vervollständigt die dokumentatorischen Möglichkeiten.

    In vielen Fällen sind Monitoringdaten Teil der Herstelldokumentation, des sogenannten „Batch Records“. Bei automatisierter Datenverarbeitung muss in der eingesetzten Software die Möglichkeit gegeben sein, die entsprechenden Ergebnisberichte des Partikelmonitorings mit Dokumenten aus der Herstellung zu verknüpfen. Eine Archivierung der Berichte zusammen mit gegebenenfalls mehreren „Batch Records“ kann erforderlich sein.

    Fazit

    Die Eignung und der für den Nutzer komfortable Betrieb eines Monitoringsystems hängen zunehmend von dem fehlerfreien Zusammenspiel der Einzelkomponenten ab. Neben technischen Aspekten spielt die Ergebnispräsentation und -dokumentation eine wichtige Rolle. Diese wird in erheblichem Maße durch die eingesetzte Software beeinflusst. Ein Softwarepaket, mit dem ein Partikelmonitoringsystem betrieben wird, zeichnet sich hauptsächlich durch Echtzeitdatenerfassung, Bildanimation und -annotation, Trend-, Alarm- und Grenzwertdarstellung, ausgereifte Schnittstellenkonzeption und Bedienerfreundlichkeit für den Einsatz in der pharmazeutischen Herstellungsroutine aus. Die Zukunft besteht hier mit großer Wahrscheinlichkeit in vollautomatisierten, komplett papierlosen Systemen, die gegebenenfalls auch direkt korrigierenden Einfluss auf die Steuerung der von ihnen überwachten Produktionseinheiten nehmen werden.

    Literatur

    [1]European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, European Commission, Enterprise Directorate-General, Brussels, 2003.
    [2]ISO 14644: Cleanrooms and associated controlled environments. Geneva, Switzerland, International Organization for Standardization, 1999.
    [3]European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, Manufacture of Sterile Medicinal Products, Annex 1, European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, European Commission, Enterprise Directorate-General, Brussels, 2009.
    [4]Guidance for industry sterile drug products produced by aseptic processing – Current good manufacturing practice. Food and Drug Administration, USA, 2004.
    [5]ISO 14644-1: Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of air cleanliness. Geneva, Switzerland, International Organization for Standardization, 1999.
    [6]PI 032-1: GMP Annex 1 Revision 2008, Interpretation of Most Important Changes for the Manufacture of Sterile Medicinal Products, Recommendation. Pharmaceutical Inspection Convention, 2010.
    [7]PI 032-2: GMP Annex 1 Revision 2008, Interpretation of Most Important Changes for the Manufacture of Sterile Medicinal Products, Recommendation. Pharmaceutical Inspection Convention, 2009.
    [8]European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, Annex 15, Qualification and Validation, European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, European Commission, Enterprise Directorate-General, Brussels, 2001.
    [9]ISO 14644-3: Cleanrooms and associated controlled environments – Part 3: Metrology and test methods. Geneva, Switzerland, International Organization for Standardization, 1999.
    [10]Whyte W.: Cleanroom Technology, Fundamentals of Design, Testing and Operation, John Wiley and Sons, Chichester, England, 2001.
    [11]Eaton T.: Annex 1 of the EC Guide to Good Manufacturing Practice and continuous particle monitoring – help or hindrance for cleanroom manufacturing? European Journal of Parenteral and Pharmaceutical Sciences 2007; 12 (2): 29-37.
    [12]Whyte W., Hejab M.: Particle and microbial airborne dispersion from people. European Journal of Parenteral and Pharmaceutical Sciences 2007; 12 (1): 39-46.
    [13]European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, Annex 11, Computerized Systems, European Commission Guide to Good Manufacturing Practice, European Commission, Enterprise Directorate-General, Brussels, 2011.
    [14]FDA 21 CFR Part 11 Electronic Records, Electronic Signatures (Final Rule), Food and Drug Administration, USA, 1997.
    [15]GAMP Good Practice Guide – A Risk-Based Approach to Operation of GxP Computerized Systems, ISPE 2008.
    [16]GAMP Good Practice Guide – IT Infrastructure Control and Compliance, ISPE 2005.
    [17]GAMP Good Practice Guide – Validation of Laboratory Computerized Systems, ISPE 2005.