Key Words: Reinraumkonstruktion Anlagendesign Biohazard Biosafety Zukunftstrends

Aspekte der Reinraumkonstruktion bei Arbeiten mit Hochrisikosubstanzen

Fokus auf biogefährdende Substanzen

PhD Tomas Pink · Laufenburg*)

Korrespondenz:

PhD Tomas Pink, EPS Laufenburg, Feldgrabenstrasse 3, 79725 Laufenburg; E-Mail: tomas.pink@bluewin.ch

PhD Tomas Pink
PhD Tomas Pink erhielt nach 1989 ein österreichisches Stipendium und konnte so in Wien den Mag.-Titel erwerben und anschließend die Arbeiten zu seiner Dissertation durchführen (Dr., Biotechnologie). In Südmähren gründete er 2 Start-ups und war in Projekten in den Bereichen Pharma, Biopharma, Biohazard, F&E usw. tätig. Seit 2006 hat er im Rahmen internationaler Teams diverse Engineering-Projekte geführt. Dabei entwarf und plante er kundenspezifische Technologien und Anlagen. Ende 2020 hat PhD Tomas Pink 4 europäische Patente im Bereich Biotech angemeldet.

Zusammenfassung

In bestimmten Bereichen ist es manchmal unvermeidlich, Arbeiten mit hochaktiven, gefährlichen Substanzen durchzuführen. Dies stellt höhere technische Anforderungen an den Bau der Reinräume und deren Kombination mit verschiedenen Isolator-, Contained- und Self-contained-Strukturen und allen verwendeten Geräten und Technologien. Bei diesen Konstruktionen ist auf regelmäßige Reinigung, Dekontamination und kontinuierliche Überwachung von Schadstoffen in der Umgebung zu achten. Darüber hinaus sind auch spezifische Arbeitsabläufe und auch Notfallsituationen von Bedeutung. Die Schleusen für Materialien, Medien und Personen sowie die Verfahren zum Ein- und Ausschleusen müssen entsprechend geplant und optimiert werden. Auch Luftfiltrierung und Druckkaskaden müssen spezifisch geplant und optimiert werden.

Im Bereich der pharmazeutischen Produktion, in Forschung und Entwicklung, für medizinische Dienstleistungen, oder um den Schutz der Bevölkerung durch Forschung und Monitoring zu gewährleisten, ist es manchmal unvermeidlich, Arbeiten mit hochaktiven, gefährlichen Substanzen durchzuführen. Diese Substanzen können nach ihren Eigenschaften und ihrer Wirkung unterteilt werden. Es werden biologische, strahlungsbedingte oder chemische Gefahren diskutiert (Bezeichnung als NBC = nuclear, biological and chemical, heute oft auch als CBRN = chemical, biological, radiological and nuclear defence).

Bei der Arbeit mit gefährlichen Stoffen steht der Schutz von Mensch und Umwelt an erster Stelle. Dies ist das Grundprinzip, um beides vor akuten und langfristigen Risiken zu schützen. In einigen Fällen (und diese Fälle nehmen ständig zu) sind diese hochaktiven Substanzen jedoch nicht nur gefährlich, sondern auch sehr nützlich, etwa für den Einsatz in der Diagnostik (z. B. Radiodiagnostik/Positron Emission Tomography (PET)), bei Therapien (z. B. Biosimilars und Chemotherapie) oder in der Prävention (z. B. Impfungen). Bei der Herstellung und anschließenden Verwendung solcher Stoffe müssen die aus der pharmazeutischen Produktion bekannten Grundsätze der Good Manufacturing Practice (GMP) mit den Grundsätzen der Reinraumarbeit mit spezifischen Verfahren, Methoden, Konstruktionen und technischen Lösungen, die für den Umgang mit bestimmten Gefahrstoffen validiert sind, kombiniert werden (Abb. 1).

Abbildung 1: Typische Schutzausrüstung in einem Hochrisikobereich (Quelle: fotografixx/iStock).

Ein typisches Beispiel für den Einsatz solcher Substanzen in der breiten Masse sind Impfstoffe. Hier werden große Mengen einer hochwirksamen Substanz formuliert und in viele Aliquoten abgefüllt. Die gleiche Substanz wird für eine große Anzahl von Personen verwendet.

In Diagnostik und Therapie können die Arbeiten mit hochaktiven Wirkstoffen personalisiert werden. Der Begriff hochaktive Wirkstoffe kann hier als hochaktive Methoden bezeichnet werden. Diese erfordern ebenfalls einen individuellen Ansatz sowie neue Technologien, Geräte und Verfahren.

Das Gefahrenpotenzial einzelner hochaktiver Arbeitsstoffe ist sehr unterschiedlich, sodass die Verfahren für den Umgang mit diesen Arbeitsstoffen nicht allgemein beschrieben werden können. Sie müssen spezifisch auf die jeweiligen Stoffe, die Art ihrer Verwendung, die Risiken für Personal und Umwelt, die spezifischen Bedingungen des jeweiligen Einsatzes von Lebewesen (Tiere oder Menschen) als Gegenstand der Arbeit mit diesen gefährlichen Arbeitsstoffen und andere Faktoren abgestimmt werden.

Konkrete Beispiele aus der klassischen NBC-Aufstellung sind:

Es gibt noch weitere Parameter, die auf den ersten Blick weniger offensichtlich sind, dafür aber umso wichtiger:

Konkrete Beispiele hierfür sind:

Dies stellt höhere technische Anforderungen an den Bau der Reinräume und deren Kombination mit verschiedenen Isolator-, Contained- und Self-contained-Strukturen.

Die technische Entwicklung in diesem Bereich geht in Richtung höherer Flexibilität und modularer Konstruktionen. Verschiedene Systeme werden z. B. auch im Format von Standard-Schiffscontainern hergestellt, um hohe Mobilität, schnelles Umladen und schnelle Aufstellung zu ermöglichen.

Der Zeitpunkt, an dem es möglich sein wird, ein vollständiges, geeignetes Reinraumsystem off-the-shelf für eine bestimmte Art von Wirkstoff und (Biohazard/Biosafety-relevantes) Verfahren auszuwählen, ist jedoch noch nicht gekommen. Der Nutzer dieser Räume und der Planer selbst spielen eine unverzichtbare Rolle.

Der traditionelle Prozess der Planung und Errichtung solcher spezialisierter Reinräume basiert immer noch meistens auf dem klassischen Konzept der Reinräume, das für einen bestimmten Verwendungszweck angepasst wird. In vielen Fällen kann es jedoch sinnvoller sein, das gesamte Konzept fallspezifisch – auf einer bestimmten Anwendung, den verarbeiteten Substanzen und den verwendeten Methoden – aufzubauen.

Generell gilt: Arbeiten mit gefährlichen Stoffen sollen immer nur in dem unbedingt notwendigen Ausmaß durchgeführt werden, in dafür spezifisch konstruierten Bereichen, Boxen oder Kompartimenten, die von anderen Bereichen getrennt sind.

Während bei Arbeiten mit radioaktivem Material und bestimmten chemischen Stoffen großer Wert auf eine kontinuierliche Überwachung gelegt wird, mit der unerwünschte Leckagen des Stoffes sehr schnell erkannt werden können, liegt bei Bioagens der Schwerpunkt bei einer regelmäßigen und auch vorbeugenden Dekontamination (der Reinräume, Kompartments, Anlagen, Personen usw.).

Um die Effizienz der Dekontamination sicherzustellen, sind oft auch spezifische Konstruktionen und technische Lösungen notwendig – auch bei der Konstruktion der Reinräume selbst.

Meistens werden in den Biotech-Anwendungen hochaktive Bioagens in Lösungen oder Suspensionen aufgelöst bearbeitet. Damit steigen die Anforderungen an die Entsorgung der Flüssigabfälle, an die Konstruktion der Reinräume (Zurückhalten der ggf. ausgetretenen Flüssigkeiten) und an die Prozesse für die Dekontamination der Reinräume.

Typische Applikationen und Beispiele von Reinräumen in Bereichen mit Biogefährdung

Zu den wichtigsten Aspekten der Planung von Contained-Systemen und Reinräumen für die Arbeit mit gefährlichen Stoffen gehören die folgenden:

Konstruktion

Methoden

Der Umfang dieses Beitrags erlaubt es nicht, auf alle diese Themen einzugehen, deshalb wurden einige von ihnen beispielhaft ausgewählt.

Allgemeine Gestaltungsgrundsätze von Konstruktionspaneelen und Oberflächen

Ein typisches Konstruktionselement von Reinräumen ist heute die sog. Sandwichplatte. Diese Wandpaneele werden zu einer Wand- und Deckenkonstruktion zusammengesetzt, deren Fugen mit Dichtungsmasse abgedichtet werden. Die Gefahr von Leckagen ist nicht unerheblich, und die falsche Wahl des Dichtungsmaterials kann auch dazu führen, dass die abgedichtete Fuge zu wenig widerstandsfähig gegen die verwendeten Reinigungs-, Desinfektions- und Dekontaminationsmittel ist.

In Reinräumen sind Druckkaskaden der wichtigste Schutz für die Integrität des Raumes und gegen das Eindringen von Verunreinigungen von außen. Bei einer Kombination von Schutz gegen das Eindringen von Kontamination von außen und gegen das Entweichen von gefährlichen Stoffen aus den Risikobereichen nach außen ist die Situation jedoch anders: Die Barriere muss hermetisch dicht sein, auch wenn die Druckkaskaden versagen. Zudem muss die Konstruktion, die in Richtung des Gefahrstoffbereichs orientiert ist, glatt sein – ohne die Möglichkeit, gefährliche Stoffe in verschiedenen Rissen, Kavitäten usw. zu deponieren. Die Widerstandsfähigkeit gegenüber den bei der Reinigung und Dekontamination verwendeten Mitteln muss ausreichend sein.

Ein weiteres Problem ist die ordnungsgemäße Abdichtung aller Medien- und Energiedurchgänge, Beleuchtungskörper usw.

Derzeit sind Dichtstoffe, Baustoffe und geeignete Verfahren bekannt, die für diesen Zweck geeignet sein könnten. Diese werden auch z. B. in der Automobilindustrie und im Schiffsbau verwendet. Die Einführung dieser Methoden in der Reinraumfertigung ist jedoch noch nicht sehr ausgeprägt und stagniert.

Luftfilterung – insbesondere der Abluft

Die Gasphase ist der riskanteste Weg für das Entweichen von Schadstoffen, insbesondere in Form von Aerosolen oder Suspensionen fester Partikel in der Luft. Auf diese Weise werden Partikel nicht nur im Notbetrieb, sondern auch während der normalen Arbeit emittiert – typischerweise z. B. bei der Probenahme, beim Öffnen von Gefäßen, beim Zentrifugieren von Gefäßen.

Eine geeignete Führung des Luftstroms durch den Raum mit wirksamer Partikelfilterung ist eine Möglichkeit, eine dynamische Barriere gegen die Partikelübertragung zu schaffen. Die örtliche Absaugung in den am stärksten exponierten Bereichen ist ein Mittel, um eine weitere Ausbreitung und Ablagerung von gefährlichen Stoffen in den Räumlichkeiten selbst zu verhindern.

Hochwertige Filter, die den geforderten Leistungsanforderungen entsprechen, sind verfügbar. Das Hauptproblem ist ihre Einbeziehung in die Konstruktion der Räumlichkeiten. Flachfilter haben eine große Anlauffläche und ihre 100%ige Abdichtung ist nicht einfach. Der Anlaufbereich ist offen und der Umgebung ausgesetzt. Das macht den Filterwechsel weniger sicher. Es gibt zwar Bag-in/Bag-out-Systeme, aber sie sind sperrig und bieten keine einwandfreie Lösung. Eine hocheffiziente (Sterility Assurance Level (SAL)>106) In-situ-Sterilisation von Filtern mit hohem Wirkungsgrad ist bei Flachfiltern des Typs High Efficiency Particulate Air (HEPA) nicht möglich (mit Ausnahme des H2O2-Dampf-Prozesses, bei dem aber die SAL-Werte nur unter bestimmten Bedingungen erreicht werden), ebenso wie eine Inline-, also automatisierte Prüfung der Filterintegrität (Abb. 2).

Abbildung 2: Typische Einbauweise eines Standard-HEPA-Filters in die Konstruktion der Raumdecke (Quelle: fotografixx/iStock).

Möglicherweise gäbe es Lösungen, die diese Hürden überwinden und für manche Anwendungen wesentlich besser geeignet wären. Aber auch hier gilt, dass dieser relativ konservative Markt die Einführung neuer Lösungen nur selten unterstützt.

Flüssigkeiten, Standardarbeiten, Notfälle, Dekontamination

Typischerweise werden hochkonzentrierte Lösungen von Wirkstoffen/Gefahrstoffen verarbeitet, mit einem relativ niedrigen Volumen. Diese kleinen Mengen können z. B. in einem geeigneten Autoklav wirksam dekontaminiert werden. Bei der industriellen Produktion können die Mengen aber viel größer sein, und es gibt auch meistens eine Reihe von Herstellungs- oder Reinigungsschritten, bei denen eine größere Menge an Flüssigkeiten verwendet wird (Puffer, Medien), die auch in Kontakt mit der aktiven Substanz waren.

Solche Mengen z. B. in Beutelsystemen zu transportieren, sie in einen Autoklav zu bringen und dort zu dekontaminieren, ist logistisch anspruchsvoll, gefährlich und teuer.

Ähnlich gelagert sind Fälle, in denen die kontaminierte Flüssigkeit z. B. aus der Spülung von Käfigen infektiöser Tiere oder aus Abwässern infektiöser Abteilungen stammt. Die Zahl der Anwendungen, bei denen solche Abfälle anfallen, nimmt ständig zu.

Zudem muss man auch die Notfälle berücksichtigen, bei denen Flüssigkeit austreten kann. Die Methoden und Systeme, die für die Dekontamination der Räumlichkeiten verwendet werden, sind lediglich für eine Dekontamination der Oberflächen ausgelegt, und sie können eine Flüssigkeit nicht inaktivieren. Darüber hinaus kann die Flüssigkeit auf ihrem Weg auch weitere Gegenstände oder Personen kontaminieren, andere Schaden verursachen und – wenn sie aus dem Arbeitsbereich/Raum hinausfließt – auch andere Räumlichkeiten gefährden, die ggf. nicht für eine Raumdekontamination ausgelegt/gedacht sind.

Aus diesem Grund ist es notwendig, die entsprechenden Arbeitsbereiche so zu konstruieren, dass die maximale Menge an Flüssigkeit, die austreten kann (Worst Case) in dem Arbeitsbereich aufgefangen wird und dabei nicht das Personal gefährdet. Zudem müssen Maßnahmen getroffen werden, um diese Flüssigkeit entsprechend aufzusammeln und effektiv sowie dokumentiert zu dekontaminieren. Dafür sind chemische Methoden meistens nicht optimal.

Die vorhandenen Anlagen zur wirksamen Dekontaminierung von Flüssigabfällen lösen i. d. R. nicht die Probleme, die mit der Sammlung der Abfälle verbunden sind.

Eine interessante Alternative und eine potenzielle Lösung dieses Problems sind Systeme mit Flüssigkeits-Sammelleitungen, bei denen die Integrität des Sammelsystems in Echtzeit überwacht wird und garantiert ist. Diese ermöglichen auch die Sammlung und Dekontaminierung der Abfälle auf demselben Stockwerk, auf dem die Abfälle anfallen.

Wartung und Instandhaltung, Ausrüstung, Anlagen, Geräte

Die meisten Geräte, die für Herstellungs-, Behandlungs- oder Diagnoseverfahren benötigt werden, sind nicht für den Einsatz in Reinräumen geeignet, geschweige denn für den Umgang mit hochaktiven/gefährlichen Substanzen. Ihr Design ist im Allgemeinen nicht für eine wirksame Oberflächenreinigung oder Dekontamination gedacht – das Gerät wird dabei beschädigt. Die Ablagerung von Partikeln auf/in den Geräten und das Risiko ihrer Übertragung können auch nicht ausgeschlossen werden.

Der Betrieb solcher Geräte in Hochrisiko-Räumlichkeiten erfolgt daher im Allgemeinen im Single-use-Modus. Demzufolge verlassen die Geräte, sobald sie in die klassifizierten Bereiche eingeführt wurden, diese erst, wenn sie entsorgt werden. Wenn auch der Schutz vor einer Kreuzkontamination innerhalb der eingestuften Räumlichkeiten von wesentlicher Bedeutung ist, ist es ratsam, die Verwendung von Einwegmitteln in Betracht zu ziehen. Außerdem werden verschiedene Einweghüllen und Umverpackungen verwendet.

Einige Geräte müssen jedoch regelmäßig gewartet, gepflegt und kalibriert werden, damit sie einwandfrei funktionieren. Die unmittelbare Durchführung dieser Arbeiten in klassifizierten Bereichen erfordert Personal, das für die Arbeit in diesen Bereichen zugelassen ist. Dadurch entstehen Kosten, Aufwand und zusätzliche Risiken. Eine gewisse Option kann die Nutzung eines Servicebereichs sein, der sich in der Nähe oder direkt in der Materialschleuse – an der Grenze zwischen den klassifizierten Räumlichkeiten und der äußeren Umgebung – befindet und in dem Wartungs- und Instandhaltungsarbeiten mit geringeren Anforderungen an die Qualifikation des Personals durchgeführt werden können.

Bei größeren, stationären Anlagen suchen die Betreiber klassifizierter Räumlichkeiten zusammen mit den Herstellern der Anlagen oft nach Möglichkeiten, das Technikum der Anlagen außerhalb der klassifizierten Räumlichkeiten zu halten und nur die Teile der Anlagen in die klassifizierten Räumlichkeiten einzubringen, die dort wirklich benötigt werden. Dies setzt allerdings voraus, dass eine räumliche hermetische Trennung dieser Teile möglich ist, z. B. durch ein sog. Bioseal-Flanschsystem. Oft werden individuelle Lösungen gebaut, weil es keine anderen Lösungen von der Stange gibt (Abb. 3).

Abbildung 3: Beispiel für eine geschlossene, kompakte Monoblock-Konstruktion (self-contained filter assembly) (Quelle: der Autor).

Generell würde sich die Gesamtsituation deutlich verbessern, wenn bei der Entwicklung, dem Design und der Herstellung der entsprechenden Geräte die spezifischen Anforderungen an eine geschlossene, der Schutzart IP68 oder höher entsprechende Konstruktion, die gereinigt werden kann, berücksichtigt würden (Abb. 4).

Abbildung 4: Beispiel für ein glattes und reinigbares Design der Geräteoberfläche (Quelle: der Autor).

Eine Minimierung des Wartungs- und Instandhaltungsbedarfs und eine dauerhafte, geschlossene Bauweise sollten in diesen Fällen Priorität haben. Dies steht leider im Widerspruch zur Realität des heutigen Marktes. Die Hersteller der Geräte sind i. d. R. gezwungen, ihre Gewinnspannen aufgrund des Wettbewerbsdrucks zu reduzieren; das Design der Geräte wird auf das notwendige Minimum reduziert, und sie versuchen, ihren Gewinn durch Wartung und Instandhaltung der Geräte zu erzielen. Damit ist die Motivation dafür, Wartung zu minimieren, meistens nicht vorhanden.

Kontamination oder plötzliche gesundheitliche Indisposition des Personals

Bei den meisten Arbeiten mit Gefahrstoffen sind Menschen anwesend. Hier ist von Personal die Rede, nicht von Patienten. Diese Menschen können auch gesundheitliche Probleme haben, die zu einem medizinischen Notfall führen, oder sie können bei der Arbeit mit gefährlichen Stoffen einen unglücklichen Unfall erleiden.

Jedoch ist es i. d. R. nicht möglich, der exponierten Person an Ort und Stelle die Schutzausrüstung abzunehmen, den Atemschutz zu entfernen und die entsprechenden Maßnahmen zur Rettung von Gesundheit oder Leben einzuleiten. Die Personen können meistens auch nicht einfach/schnell die Räumlichkeiten verlassen.

Es ist notwendig, über geeignete Strukturen und Verfahren zu verfügen, um in solchen Fällen Schutz oder Erste Hilfe zu leisten. So kann z. B. ein entsprechend ausgestatteter Raum an der Grenze zwischen dem klassifizierten Bereich und der Außenumgebung dafür geeignet sein, der direkt mit der Personalschleuse verbunden ist.

Eine Qualitätsanalyse aller Risiken und ein individueller Ansatz zu ihrer Lösung ist ein sehr wichtiger und nicht immer vollständig beachteter Bereich bei der Planung klassifizierter Bereiche.

Zukunftsmusik?

Wie bereits erwähnt, ist die Arbeit mit biologisch hochwirksamen Stoffen, die mit einer Reihe von Risiken verbunden ist, ein Bereich, der durch neue Verfahren, Materialien und Anwendungen ständig erweitert wird. Die Gefahr des Austretens biologisch aktiver Stoffe in die Umwelt, die Gefahr der Kontamination des Personals und der Einschleppung dieser Stoffe in die Umwelt, oder auch eines spontanen Ausbruchs neuer Infektionserreger aufgrund von Veränderungen in der Umwelt nimmt zu. Die aktuellen Technologien, die erforderlich sind, um diese Arbeiten so sicher wie möglich durchzuführen oder ungewöhnliche Situationen zu bewältigen, sind nicht immer auf dem neuesten Stand.

Trends in diesem Bereich

Weiterführende Literatur

Verweise

*)Herr Pink verfasste diesen Beitrag im Rahmen seiner Tätigkeiten im Unternehmen Chemgineering Switzerland AG.
Cleanroom-and-Processes 2022, Nr. 1, Seite 24