Key Words: Fill & Finish genestete Vials aseptisches Abfüllen

Paradigmenwechsel in der Parenteraliaproduktion

David Wiseman · Vanrx Pharmasystems, Burnaby (Kanada)
Anil Busimi · Schott Pharmaceutical Systems, Mainz
Nigel Ware · ARaymondlife, Grenoble (Frankreich)

Korrespondenz:

Anil Busimi, Director Strategic Marketing and Innovation, Schott Pharmaceutical Systems, Schott AG, Hattenbergstraße 10, 55122 Mainz; e-mail: anil-kumar.busimi@schott.com

David Wiseman
David Wiseman ist seit über 22 Jahren im Bereich der Biotechnologie-Forschung und der Entwicklung von Pflegeprodukten, Arzneimitteln und medizintechnischen Geräten tätig. Besondere Erfahrung hat er in Prozessentwicklung, Technologietransfer, statistischer Versuchsplanung und -analyse, Dekontamination/Sterilisationszyklen in Pilotprojekten der Herstellung von Arzneimitteln für klinischen Bedarf sowie im Verfassen und Redigieren technischer Autorenbeiträge.
Anil Busimi
Anil Busimi begann seine Laufbahn 2003 bei der Schott AG. 2005 wechselte er in den Bereich Pharmaceutical Packaging, wo er die strategische Unternehmensentwicklung und den Aufbau der Business Intelligence für Pharmaverpackungen vorantrieb. Von 2009 an war Busimi als Global Product Manager für Schott TopPac® tätig und avancierte 2011 zum Leiter Global Product Management Syringe Business. Seit 2016 ist er Director Strategic Marketing and Innovation für den Geschäftsbereich Pharmaceutical Systems der Schott AG.
Nigel Ware
Nigel Ware beschäftigt sich als Business Development Manager bei ARaymondlife seit 5 Jahren mit Verschlusssystemen für Pharma-Vials. Ein Fokus seiner Tätigkeit ist die Zusammenarbeit mit Herstellern pharmazeutischer Primärverpackungen und Komponenten sowie entsprechender Abfüllanlagen. Er hat mehr als 20 Jahre Erfahrung in Vertrieb und Business Development, besonders im Bereich Bonding-Systeme für die Automobilindustrie. Er hält einen Master of Science des Cranfield Institute of Technology in England.

Zusammenfassung

Produktionsprozesse in der pharmazeutischen Industrie bewegen sich immer mehr in Richtung hochwertiger und hochspezialisierter Nischenprodukte. Verglichen mit klassischen Blockbuster-Medikamenten werden diese zwar schneller, dafür aber in kleineren Stückzahlen auf den Markt gebracht. [1] Das Paradigma einer Massenfertigung von Medikamenten, wie es heute weitgehend praktiziert wird, stellt sich für die Herstellung kleiner, wechselnder Chargen als relativ kompliziert und unhandlich dar. Eine Produktionsumgebung, die auf kleinere Losgrößen ausgerichtet ist, sollte vielmehr modular aufgebaut sein und kurze Rüstzeiten zwischen den Chargen unterstützen, um die Komplexität des Prozesses zu minimieren und den Durchsatz zu maximieren. Der Begriff Durchsatz bezieht sich in diesem Kontext auf die Anzahl der Chargen, nicht auf die Stückzahl.

Für Pharmazeutika, die in Fläschchen (Vials) abgefüllt werden, ist eine mögliche Strategie die Verwendung von Ready-to-use-Technologien, genesteten Verschlusssystemen sowie modular aufgebauten Abfüll- und Verschlussanlagen (Fill & Finish).

1.Aktueller Status in der Industrie

Die Primärverpackung für steril in Fläschchen verfüllte Medikamente besteht derzeit aus 3 Komponenten: dem Vial an sich, einem Stopfen sowie einer Bördelkappe. Während des Abfüllprozesses wird jede dieser 3 Komponenten einzeln platziert und dann sequenziell verarbeitet.

Die Art des Stopfens hängt davon ab, ob es sich um ein flüssiges oder um ein gefriergetrocknetes (lyophilisiertes) Produkt handelt. Bei Flüssigprodukten kommen sog. Serumstopfen zum Einsatz. Dies sind Gummistopfen aus Elastomer mit ringförmigen Überständen, welche sowohl den Stopfen an seinem Platz halten als auch das Vial dadurch verschließen. Lyostopfen wiederum werden zunächst auf das befüllte Vial aufgesetzt, aber nicht ganz heruntergedrückt. Dank ihrer besonderen Konfiguration lassen sie einen Strömungskanal offen, durch den während des Gefriertrocknungsprozesses die Feuchtigkeit aus dem Vial entweichen kann. Erst zum Abschluss des Gefriertrocknungsprozesses drücken die Platten des Gefriertrockners den Stopfen komplett auf das Vial.

Als letzter Schritt wird eine Metallkappe (meist aus Aluminium) auf die mit Stopfen versehenen Vials aufgebracht und verbördelt (engl. crimping). Erst dann gilt das Produkt als vollständig verschlossen. Bei diesem Prozess entsteht mitunter eine beträchtliche Partikellast; deshalb soll die Verbördelung gemäß gesetzlicher Vorgaben außerhalb der aseptischen Zone stattfinden. Stattdessen können auch sterile Kappen verwendet werden, wobei das Produkt aber immer noch durch eine Klasse-A-Luftversorgung geschützt werden muss [2]. Bei dem Befüllen des Vials und dem Setzen des Stopfens ist die Partikellast weitgehend reduziert, da dieses in der aseptischen Kernzone erfolgt. Ein Partikelrisiko entsteht jedoch durch die Zeitverzögerung zwischen Stopfensetzen und Verbördeln. Auch kann es während der Warteperiode passieren, dass sich der Stopfen im Hals des Fläschchens lockert und hebt.

Eine Produktionsumgebung für Vials, die mit Aluminiumkappen verbördelt werden, ist komplex und erfordert eine Vielzahl an Komponenten:

Eine weitere Dimension kommt hinzu, wenn verschiedene Produkte mit unterschiedlichen Anforderungen auf derselben Linie abgefüllt werden sollen. Dies erfordert zusätzliche Prozeduren wie Reinigung der Anlage, Dekontaminierung, Wechsel der Werkzeuge und Revalidierungsaktivitäten zwischen den einzelnen Chargen. Da die Anzahl der unterschiedlichen Chargen wie eingangs beschrieben zunimmt, sind solche Vorgänge ab einem gewissen Zeitpunkt nicht mehr als wirtschaftlich zu betrachten.

2.Paradigmenwechsel

In Anerkennung des Bedürfnisses nach einem agileren und modularen Ansatz haben sich Zulieferer bereits der Entwicklung alternativer Herstellungspraktiken angenommen. Eine technische Lösung, die den oben genannten Anforderungen gerecht wird, wird in diesem Beitrag beispielhaft vorgestellt.

Hierbei reduziert eine neue Verschlusstechnik für Vials das oben beschriebene System aus Vial, Stopfen und Bördelkappe auf 2 Komponenten. Der Vial-Glaskörper an sich ist in beiden Systemen identisch – der Stopfen ist jedoch in ein Kunststoffgehäuse (Kappe) vorintegriert, welches die Bördelkappe aus Metall ersetzt. Der Stopfen wird mithilfe mehrerer Laschen in der Kunststoffkappe gehalten, die ihn, sobald er komplett auf dem Vial sitzt, gegen dessen Rand drücken und dadurch einen vollständigen Verschluss ermöglichen.

Prinzipiell ließen sich sowohl Serumstopfen als auch spezielle Lyostopfen in die Kunststoffkappe integrieren (s. Abb.  1a und 1b). Allerdings kann die Kappe mit integriertem Serumstopfen auch für lyophilisierte Produkte eingesetzt werden. In diesem Fall wird der Verschluss vor dem Lyophilisieren zunächst auf das Vial gesetzt. Durch die spezielle Konfiguration der Plastikkappe bleibt der Strömungskanal während des Gefriertrocknungsvorgangs offen. Nach dem Vorgang wird die Kappe komplett auf das Vial gedrückt und dieses dadurch noch im Gefriertrockner unter aseptischen Bedingungen vollständig versiegelt.

Vormontiertes Verschlusssystem; Plastikkappe mit integriertem Stopfen (Quelle: ARaymondlife).

Die letztgenannte Variante hat gegenüber dem o. g. klassischen Ansatz mit 3 Komponenten folgende Vorteile:

3.Transformation hin zu einem einfacheren System

Anstatt eines linear konfigurierten Prozesses für das Abfüllen und Verschließen der Vials lässt sich ein Ansatz in Betracht ziehen, wie er aus der Spritzenproduktion bereits seit den 1970er und 1980er Jahren bekannt ist. Bei diesem Ansatz wird eine diskontinuierliche, zweidimensionale Produktionskonfiguration optimiert, welche Plastikmatrizen (Nester) nutzt. In jedem dieser Nester werden die Vials separiert voneinander fixiert und gehalten. In einem zweiten Nest wird eine entsprechende Anzahl an Plastikverschlüssen gehalten. Diese hängt ab von der Größe der Vials (2R bis 30R ISO-Größen); maximal 100 Stück pro Nest sind möglich. Die Nester sind so entwickelt und konstruiert, dass sich die jeweils genesteten Vials und Verschlüsse akkurat zueinander ausrichten und verschließen lassen (s. Abb.  2).

Abbildung 2:

Ebenso wie bei der Spritzenproduktion werden die genesteten Vials und Verschlüsse vorsterilisiert und in standardisierten Plastikwannen (Tubs) an die Linie angeliefert. Jedes Tub enthält entweder ein Nest mit Vials oder mehrere gestapelte Nester mit Verschlüssen – letzteres, um die Dichte zu erhöhen und die Chargengröße zu maximieren. Um die Tubs zu versiegeln, können z. B. Tyvek™- oder Mylar™-Folien zum Einsatz kommen.

Um das Nestdesign für die Vials zu entwickeln, wurde ein multidisziplinarer Ansatz gewählt. Ein wichtiges Hilfsmittel war dabei die Computersimulation (z. B. mit der Finite-Elemente-Methode), mit der das Verhalten des Nests während des Produktionsprozesses untersucht wurde. Dies war nötig, um ggf. Risiken und Nachteile zu verstehen und zu beheben, die zu diesem Zeitpunkt in der Industrie verfügbare Nestdesigns mit sich brachten (s. Abb.  3).

Abbildung 3:

Durch diesen Ansatz konnte sichergestellt werden, dass

In ähnlicher Weise wurde ein genestetes System für die kombinierten Plastikverschlüsse entwickelt und getestet.

Eine 2015 von Selch und Deutschle beschriebene Studie hatte zum Ergebnis, dass genestete und teilweise verschlossene Vials kürzere primäre Trocknungszeiten im Gefriertrockner benötigen. [3] Die Untersuchung zeigte, dass sich der Prozess des Gefriertrocknens um 10  % beschleunigen lässt, wenn die Vials ihn in einem Nest fixiert durchlaufen – sofern dessen Design speziell auf Lyophilisierung hin optimiert wurde. Die Lyophilisierung selbst wurde zunächst im Pilot-Maßstab getestet; dieser Test wurde später auf eine Produktionsumgebung im industriellen Maßstab skaliert. Als Testsubstanz kam 3  %ige Mannitol-Lösung zum Einsatz. Verglichen wurden genestete Fläschchen (4R, 100 Stück/Nest) mit 4R-Fläschchen ohne Nest (Hexagon-Format).

In beiden Fällen war die Haupttrocknungszeit bei genesteten Fläschchen um etwa 10  % kürzer als bei losen Fläschchen – 9,8 Stunden gegenüber 10,5 Stunden. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass zum einen der umgebende Kunststoff bei den genesteten Fläschchen keine Isolationswirkung zeigt, und sich zum anderen ihre weniger kompakte Anordnung positiv auf die Trocknungszeit auswirkt. Bei einer Skalierung auf Produktionsebene ist dies ebenfalls zu beobachten.

Mit Blick auf Residualvolumina wurde festgestellt, dass der bei losen Fläschchen zeitweise auftretende Edge-Effekt bei den genesteten Fläschchen nicht vorgekommen ist. Als Edge-Effekt bezeichnet man die Tatsache, dass bei den Fläschchen, die sich am Rand befinden, ein leicht höheres Residualvolumen verbleibt. Die großzügigere Anordnung und der zusätzliche Raum zwischen den genesteten Fläschchen verbessern folglich die Sublimationskühlung und reduzieren diese Gesamtrestfeuchte.

Bei einem Gefriertrockner mit Standard-Stellplattentypen beanspruchten die genesteten Fläschchen 40  % mehr Platz als Fläschchen ohne Nest mit einer standardmäßigen hexagonalen Beladung. Dieser Kapazitätsverlust ist als bedeutsam zu bewerten. Er muss jedoch in Beziehung gesetzt werden zu

4.Neuer Ansatz für Fill & Finish-Anlagen

Fill & Finish-Anlagen für genestete Vials gibt es von zahlreichen Herstellern. Wie eingangs beschrieben, beinhaltet die Mehrheit allerdings nach wie vor ein serielles Setzen der Stopfen. Die im neuen Ansatz verwendete Produktionsumgebung ist in der Lage, genestete Stopfen zu verarbeiten und die Vials in einer aseptischen Umgebung vollautomatisiert komplett zu verschließen.

Der angepasste Fill & Finish-Prozess zeigt eine verringerte Komplexität gegenüber dem traditionellen linearen Ansatz, da alle Vials in einem Nest in einem einzigen Vorgang mit Stopfen versehen und vollständig versiegelt werden können. Diesen Vorgang übernehmen Roboter – eine Interaktion von Mitarbeitern an bzw. in der Linie ist nicht mehr notwendig. Da der Prozess komplett innerhalb eines Barriere- und Isolatorsystems abläuft, reduziert sich das Partikelrisiko zusätzlich.

Gegenüber den Punkten, die der o. g. Aufzählung als Voraussetzungen für einen traditionellen linearen Abfüll- und Verschlussvorgang aufgelistet wurden, können Sortiertöpfe, Zuführsysteme, Transportbänder und der Vorgang des Verbördelns entfallen. Zusätzlich können Anlagen für das Waschen, Entpyrogenisieren und Sterilisieren ausgelagert werden, wodurch sich Stellfläche und Betriebskosten verringern (s. Abb.  4). Dieser Ansatz relativiert die höheren Anfangskosten für die genesteten Vials und Verschlüsse im Vergleich zu lose gelieferten Vials und Verschlüssen (sog. Bulk-Ware), wie Abb.  5 zeigt.

Abbildung 4:

Abbildung 5:

5.Das Abfüllsystem im Detail

Das Abfüllsystem ist aus mehreren Isolatoren aufgebaut und besteht aus folgenden Komponenten:

Ein so konfiguriertes System erlaubt Prozessabläufe, die die Hauptquelle für Partikelkontamination außen vor lassen – den Mitarbeiter an der Maschine. Dies gilt selbst im Vergleich zu halbautomatisierten Isolatoren mit Handschuheingriffen.

Die Isolatoren an sich generieren keine Partikel. Die Reinigung erfolgt ortsgebunden (Cleaning-in-Place – CIP) durch eine Spülung mit Ätzlauge und anschließendem Klarspülen mit hochreinem Wasser (Water for Injection – WFI).

Die Dekontamination aller wesentlichen Komponenten erfolgt ebenfalls „in place“, und zwar über ein H2O2-Verfahren, wobei ein Wasserstoffperoxidnebel mit einem Generator erzeugt wird und per Bolusinjektion ins System gelangt (VPH-Sterilisation). Während eines Dekontaminationszyklus werden biologische Indikatoren, die über 106 lebende Sporen von Geobacillus stearothermophilus enthalten, vollständig abgetötet. Während des anschließenden Belüftungsvorgangs kann das Wasserstoffperoxid wieder auf 1 ppm (parts per million) gesenkt werden. Der gesamte Vorgang dauert weniger als 1 Stunde.

Die Rüstzeit – also die Zeit, die notwendig ist, um das System für den nächsten Abfüllvorgang mit einer anderen Wirkstoff/Packmittel-Kombination einzustellen – sinkt mit diesem Setup auf 1 Stunde oder weniger.

Nach Einschätzung der Autoren und der beteiligten Unternehmen eignet sich ein solches Setup einer effizienten und flexiblen aseptischen Fill & Finish-Plattform für kleine und mittelgroße Chargen von Vial-basierten Produkten – hier insbesondere für die Herstellung klinischer Frühstadiumsprodukte und die kommerzielle Herstellung von Nischenprodukten (sog. Orphan Drugs – Medikamente zur Behandlung seltener, aber lebensbedrohlicher Krankheiten).

Literatur

[1]Kunst, Michael / Natanek, Rafael / Plantevin, Loic / Eliades, George: A new pharma launch paradigm: Frome one size fits all to a tailored product approach. A Bain & Company Report, 2013. http://www.bain.com/Images/BAIN_BRIEF_A_new_pharma_launch_p aradigm.pdf, zuletzt aufgerufen am 05. April 2016.
[2]Anlage zur Bekanntmachung des Bundesministeriums für Gesundheit zu §  2 Nr.  3 der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung vom 12. März 2008 (BAnz. S.  1217)
http://www.bmg.bund.de/fileadmin/redaktion/pdf_gesetze/beka nntmachungen/Anhang-1-GMP-Leitfaden.pdf, zuletzt aufgerufen am 05. April 2016.
[3]Deutschle, Gregor / Selch, Johannes: Nested Vials for Improved Lyophilisation Efficiency. In: International Pharmaceutical Industry, 7. Jahrgang, Ausgabe 3/2015, S.  124-126.
TechnoPharm 2016, Nr. 4, Seite 204