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    Originaldokument

    Key Words
    kontinuierliche Herstellung
    kontinuierliches Trocknen
    Verweilzeitverteilung
    kontinuierliche Granulation

    Kontinuierliche Feuchtgranulierung und Wirbelschichttrocknung
    Experimentelle Untersuchung eines neuartigen, revolutionären Systems
    Prozesstechnik
    A  A  A 

    Droid  Signika

    Einleitung Materialien & Methoden Ergebnisse und Diskussion Schlussfolgerung
    Abbildung 1: Vollkontinuierlich und vollintegriert arbeitende Maschine zur Herstellung von Granulaten (Quelle aller Abbildungen: L.B. Bohle Maschinen + Verfahren GmbH).
    Dr. Robin Meier · L.B. Bohle Maschinen + Verfahren GmbH, Ennigerloh und M.Sc. Daniel Emanuele · Technische Universität Dortmund, Dortmund

    Korrespondenz:

    Dr. Robin Meier, Wissenschaftlicher Leiter, L.B. Bohle Maschinen + Verfahren GmbH, Industriestr. 18, 59320 Ennigerloh;
    e-mail: R.Meier@lbbohle.de

    Dr. Robin Meier
    Dr. Robin Meier ist Apotheker mit Promotion in Pharmazeutischer Technologie und Biopharmazie. Während der Promotion beschäftigte er sich bereits über 3,5 Jahre mit kontinuierlicher Granulation. Seit Mitte 2016 ist er Wissenschaftlicher Leiter bei L.B. Bohle mit einem Team von Prozessingenieuren und Softwareentwicklern. Neben ihrer Zuständigkeit für die Maschinen zur kontinuierlichen Fertigung von festen Darreichungsformen arbeitet die Abteilung auch eng mit Kunden, Hochschulen und wissenschaftlichen Konsortien zusammen.
    M.Sc. Daniel Emanuele
    M.Sc. Daniel Emanuele studierte Bioingenieurwesen mit dem Schwerpunkt Verfahrenstechnik an der technischen Universität Dortmund. In seiner experimentellen Masterarbeit untersuchte er den Pulvertransfer und den Einfluss auf die Produktion von Feuchtgranulaten innerhalb der kontinuierlichen Produktionsanlage QbCon® 25 von L.B. Bohle. Seit dem 1. Jan. 2018 ist er v. a. für die Betreuung der QbCon® 1 zuständig.

    Zusammenfassung

    Kontinuierliche Feuchtgranulation und Trocknung sind seit längerer Zeit heiße Themen in pharmazeutischer Forschung/Entwicklung (F&E) und Industrie. Allerdings gibt es marktweit keinen echt-kontinuierlichen Wirbelschichttrockner, der für eine lange Prozesszeit geeignet ist und den in diesem Beitrag beschriebenen Qualitätsanforderungen entspricht. Der vorliegende Beitrag beschreibt die experimentelle Untersuchung an einer neuartigen F&E-Maschine für die echt-kontinuierliche Granulierung und Trocknung. Besonderes Augenmerk wird dabei auf den innovativen Trockner und die resultierenden Granulate gelegt.

    Die Ergebnisse zeigen, dass sehr enge und reproduzierbare Verweilzeitverteilungen im Trockner erreicht werden, wodurch die Granulate verschiedener Größenklassen gleichmäßig getrocknet werden. Der Prozess liefert über mehrere Stunden hinweg stabile Qualitätsattribute bzgl. Feuchte und Partikelgrößen der Granulate. Bei Veränderung der Fördergeschwindigkeit der Granulate im Trockner unter Beibehaltung aller anderen Parameter war es möglich, die Grenzen für eine fixe Prozess-/Formulierungskombination zu beschreiben, welche vor allem von der Schichthöhe des Wirbelbettes abhängt.

    Einleitung

    Nicht zuletzt durch die Guidance der U.S. Food and Drug Administration (FDA) zu prozessanalytischen Technologien (PAT) und die Guidelines Q8, Q9 und Q10 der International Conference on Harmonization (ICH) zu pharmazeutischer Entwicklung sowie qualitätsbasiertem Risikomanagement und Qualitätssystemen hat die Idee der kontinuierlichen Herstellung von Arzneimitteln einen großen Schub erlebt. Die pharmazeutische Industrie verspricht sich viele Vorteile von der Implementierung kontinuierlicher Herstellungsverfahren [13]. Die Möglichkeit, einen Produktionsprozess mittels PAT engmaschiger zu überwachen und qualitativ hochwertige Produkte dadurch konstant herzustellen, ist der zentrale Punkt dieser Ideen. Dieser bedingt viele weitere Vorteile wie höhere Patientensicherheit, geringere Kosten, besseres Prozessverständnis und bessere Prozesskontrolle – um nur einige zu nennen. Da alle Entwicklungen im Labor beginnen und obwohl kontinuierlichen Prozessen immanent ist, dass statt eines Scale-up im gewissen Rahmen längere Produktionszeiten angestrebt werden können, besteht der Bedarf für platzsparendes Equipment in Laborgröße, das auch für geringste Durchsätze geeignet ist.

    Die Granulierung und die Granulattrocknung nehmen auch im kontinuierlichen Fertigungsbereich eine herausragende Rolle ein, da Gründe für eine Granulierung (Fließverbesserung, Verhinderung von Entmischungen, Staubreduktion usw.) durch eine kontinuierliche Produktion nicht unbedingt wegfallen. Allerdings gibt es bisher keinen kontinuierlichen Trockner auf dem Markt, der den Qualitätsansprüchen einer pharmazeutischen Herstellung gerecht werden kann. Hierbei ist zuerst eine kurze Verweilzeit der Granulate im Trockner mit gleichzeitig enger Verweilzeitverteilung zu nennen. Diese Eigenschaft ist wichtig, um fehlerhaftes Produkt gezielt ausschleusen zu können, ohne eine zu große Teilmenge verwerfen zu müssen, was bei einem hohen Grad an Rückvermischung der Fall wäre. Weiterhin vereinfachen enge Verweilzeitverteilungen die Traceability von Material im kontinuierlichen Prozess, sodass eine Rückverfolgung fertiger Tabletten zu den Ausgangsprodukten oder eine nachträgliche Verfolgung von den Ausgangsprodukten zur fertigen Tablette einfacher und weniger komplex wird. Weitere wichtige Qualitätsansprüche an einen Trockner sind eine gleichmäßige, reproduzierbare Trocknung aller Granulate – v. a. verschiedener Größe – über die gesamte Prozessdauer hinweg, eine möglichst kleine Prozesskammer, um das zur selben Zeit im Trocknungsprozess befindliche Volumen so gering wie möglich zu halten, und in besonderem Maße eine lange Standzeit der Abluftfilter, ohne den Trocknungsprozess unterbrechen oder die Filter sogar auswechseln zu müssen.

    Es existieren zwar einige semi- oder quasi-kontinuierlichen Trockner (mit mehreren parallel arbeitenden Trocknungskammern) für Granulate von verschiedenen Anbietern auf dem Markt. Von denen wird jedoch keine Maschine allen genannten Qualitätsansprüchen annähernd gleichermaßen gerecht. Zudem können semikontinuierliche Trockner den versprochenen Vorteil der Reduktion von Abfallprodukt, welches nicht den Spezifikationen entspricht, nicht in demselben Maße einhalten wie ein vollkontinuierlicher Trockner. Durch das hohe Volumen an Material, welches gleichzeitig in verschiedenen Kammern der semikontinuierlichen Trocknung verweilt, ist nämlich keine gezielte Ausschleusung von Teilmengen möglich. Im Gegenteil – durch den hohen Grad an Vermischung müssen im Zweifelsfall ganze Teilchargen verworfen werden.

    In der vorliegenden Studie wird ein neuartiger, echt-kontinuierlich arbeitender Trockner beschrieben und untersucht, der alle o. g. Qualitätsansprüche an solch eine Maschine vereinen soll. Der Trockner ist Teil einer kombinierten Maschine für den Bereich F&E, die erstmals eine vollkontinuierliche Herstellung von Granulaten über Feuchtgranulierung und Trocknung im Labormaßstab innerhalb einer mechanisch und automatisierungstechnisch voll integrierten Einheit ermöglicht.

    In einem Dauerversuch sollen die Arbeitsweise der Granulierung und Trocknung untersucht und die Eignung für einen echt-kontinuierlichen Dauerbetrieb gezeigt werden. Dazu werden kritische Qualitätsattribute der Granulate über die Prozessdauer hinweg analysiert und der Prozess wird bzgl. seiner Grenzen charakterisiert.

    Materialien & Methoden

    Materialien

    Eine Pulvermischung (Anteile: 80/17/3) aus α-Lactose Monohydrat (Granulac 200, Meggle, Wasserburg, Deutschland), mikrokristalliner Cellulose (Avicel PH 101, FMC Biopolymer, Philadelphia, PA, USA) und Povidon (Kollidon 30, BASF, Ludwigshafen, Deutschland) wurde zur Granulierung verwendet. Als Granulierflüssigkeit wurde gereinigtes Wasser verwendet.

    Der blaue, wasserlösliche Farbstoff FD&C Blue No.1 (BASF) wurde zur Messung der Verweilzeitverteilungen der Granulate im Trockner verwendet.

    Herstellung der Granulate

    Die 3 Pulver wurden in einem Labormischer (LM 40, L.B. Bohle Maschinen + Verfahren GmbH, Ennigerloh, Deutschland) mit einer Umdrehungsgeschwindigkeit von 15 1/min gemischt. Granulate wurden in einem vollkontinuierlichen Prozessaufbau hergestellt. Die QbCon® 1 (Abb. 1) ist ein softwareseitig und mechanisch vollintegriertes System aus verschiedenen Komponenten der Firma L.B. Bohle (Flüssigdosieren, Feuchtgranulieren mittels Doppelschneckengranulator, Trocknen, Automatisierung) und der Firma Gericke (Pulverdosierung). Dosieren von Pulver und Flüssigkeit, Feuchtgranulieren und Trocknen sind in einem Prozessschritt vollkontinuierlich und ohne Unterbrechungen möglich. Der gesamte Prozess wird über ein Touch-Panel gesteuert und überwacht. Der nominelle Durchsatz der Maschine beträgt 0,5–2,5 kg/h, kann aber weit nach oben abweichen, wenn etwa Material mit hoher Dichte verwendet wird, wenn die zur Granulierung benötigte Feuchte gering ist oder wenn die gewünschte Restfeuchte in einem höheren Bereich liegt. In den vorliegenden Versuchen wurde die oben beschriebene Pulvermischung in den gravimetrischen Pulverdosierer (GZD150.12 special, Gericke, Regensdorf, Schweiz) gegeben und unter einer Rate von 1 kg/h in die erste Zone des Doppelschneckengranulators dosiert. Die Granulierflüssigkeit wurde über eine Hochdruckpumpe unter Verwendung einer Düse mit 0,25 mm Innendurchmesser in die zweite Zone des Granulators dosiert. Die Flüssigdosierrate wurde mittels Coriolis-Durchflussmesser gesteuert und betrug 4 g/min, woraus eine Granulatfeuchte von 24 % resultierte. Bei der Doppelschneckengranulation werden Pulver und Flüssigkeit kontinuierlich auf 2 gleichläufig rotierende Schnecken dosiert. Beide Komponenten werden kontinuierlich gefördert, gemischt und verdichtet, sodass Granulate entstehen, die den Granulator am Ende verlassen. Ein Beispiel und eine Übersicht über die Prozesszone des Granulators gibt Abb. 2. Der Doppelschneckengranulator, dessen Schnecken einen Durchmesser von 25 mm und eine Länge von 20 x Durchmesser haben, wurde mit einer Schneckengeschwindigkeit von 50 1/min betrieben. Die Schneckenkonfiguration bestand zum größten Teil aus zweigängigen Förderelementen. Nach der Flüssigdosierung wurde ein Knetblock eingesetzt, der aus 5 einzelnen Scheiben mit einem Versatzwinkel von 45 ° besteht und die gleichmäßige Flüssigkeitsverteilung im Granulat unterstützt. Die Länge des Knetblocks war 25 mm. Kurz vor dem Auslass wurde eine weitere Knetzone mit derselben Länge und demselben Versatzwinkel eingesetzt.

    Feuchte Granulate verlassen den Doppelschneckengranulator und landen über eine direkte Verbindung auf dem Anströmboden des kontinuierlichen Trockners, in dem diese sofort von heißer Luft durchströmt und durch eine Vibrationsanregung in Richtung des Auslasses gefördert werden. Die Fluidisierung der Granulate durch die Luft und die Vibration ist extrem gering und reicht gerade aus, um horizontal gefördert zu werden. Die Zulufttemperatur und die Zuluftmenge betrugen bei den Versuchen 80 °C respektive 20 Nm3/h.

    Die Förderung der Granulate und der Luftstrom sind unabhängig voneinander einstellbar, sodass die Trocknungswirkung der Granulate über den Luftstrom, die Zulufttemperatur und die Fördergeschwindigkeit gesteuert werden kann. Die Filterfläche für die Abluft wird dauerhaft durch eine Abreinigung freigehalten, die nach einem neuartigen Prinzip erfolgt. Dadurch wird es erstmals möglich, eine kontinuierliche Granulierung dauerhaft und ohne Prozessunterbrechung durchzuführen. Über ein pneumatisch betriebenes Ventil verlassen die trockenen Granulate den Trockner und können weiter analysiert und prozessiert werden. Eine vorbereitete mechanische Schnittstelle für eine Nahinfrarot(NIR)-Sonde oder beliebige ähnliche Sensoren erlaubt ebenfalls eine Inline-Qualitätsbestimmung und somit eine Steuerung des Prozesses anhand von Qualitätsattributen (z. B. Feuchte, Arzneistoffgehalt oder Produkttemperatur) der Granulate.

    Restfeuchte

    Die Restfeuchte der Granulate wurde mittels Trocknungsverlust der aufgefangenen Proben (ca. 3 g) bestimmt. Dazu wurde eine analytische Feuchtewaage (HR73 Halogen Moisture Analyzer, Mettler-Toledo, Columbus, Ohio, USA) bei einer Trocknungstemperatur von 105 °C verwendet. Das Abbruchkriterium war ein Massenverlust von < 1 mg innerhalb eines Zeitraumes von 60 Sekunden. Die Analysen wurden pro Probe dreifach ausgeführt.

    In einem Versuch wurden die trockenen Granulate mit Analysensieben der Größe 1,4 mm, 1,0 mm und 0,5 mm in 4 Größenklassen aufgeteilt, um die Gleichmäßigkeit der Trocknung innerhalb der verschiedenen Siebfraktionen zu testen.

    Granulatgrößenverteilung

    Zur Untersuchung der Granulatgrößenverteilung wurde ein photooptisches Analysegerät (CPA 2-1, Haver und Boecker, Oelde, Deutschland) verwendet. Eine über 10 Sekunden aufgefangene Probe getrockneter Granulate wurde über eine automatisch gesteuerte Rüttelrinne in die Messzone dosiert, in der eine Zeilenkamera die Granulatgröße ermittelt und automatisiert an die angeschlossene Software zur Verarbeitung weitergibt. Die 10 %-, 50 %- und 90 %-Größenquantile der Q3-Verteilung wurden zur Auswertung herangezogen.

    Verweilzeitverteilungen

    Die Messung der Verweilzeitverteilungen der Granulate im kontinuierlichen Trockner erfolgte unter Anwendung des ExtruVis 3 (ExtruVis, Riedstadt, Deutschland). Das Gerät besteht aus einer Industriekamera, einem Ringlicht zur konstanten Beleuchtung des aufzuzeichnenden Raumes und einer speziellen Software zur Auswertung der Daten. Ein Puls von vorher mittels blauen Farbstoffs gefärbten feuchten Granulaten wurde während des Prozesses manuell in den Einlass des kontinuierlichen Trockners gegeben. Die farbigen Granulate bewegten sich zusammen mit den weißen Granulaten in Richtung Auslass. Direkt vor dem Auslass wurde die ExtruVis-Kamera platziert, um die Verteilung der farbigen Granulate innerhalb der weißen Granulate aufzunehmen. Über die Farbintensität am Auslass berechnet die verbundene Software eine Dichteverteilung der Verweilzeit als Funktion der Zeit (E (t)). Eine genaue Beschreibung des Gerätes findet sich in Meier et al. [4]. Eine Messfrequenz von ca. 20 Bildern pro Sekunde erlaubte eine sichere Inline-Bestimmung der Verweilzeitverteilung im Trockner. Die mittlere Verweilzeit der Granulate im Trockner wird durch die Halbierung der Fläche unter der Verweilzeitkurve errechnet.

    Versuchsplan

    Der Hauptfokus dieser Studie liegt auf dem kontinuierlichen Trocknungsprozess. Zunächst wurde ein Dauerversuch unter Anwendung der oben beschriebenen Prozessdaten durchgeführt, bei dem über 2,5 Stunden hinweg in regelmäßigen Zeitintervallen Proben gezogen wurden, die unter verschiedenen Qualitätsaspekten untersucht wurden.

    Danach wurden die Trocknungsbedingungen variiert, indem die Fördergeschwindigkeit der Granulate im Trockner verändert wurde (unter Beibehaltung aller anderen Prozess- und Formulierungsparameter). Abhängig von der Verweilzeit sollten dadurch die Prozessgrenzen des Trockners für die vorliegenden Bedingungen untersucht werden.

    Ergebnisse und Diskussion

    Allgemein war zu beobachten, dass die kontinuierlichen Granulier- und Trocknungsversuche ohne Prozessunterbrechung oder -störung durchgeführt werden konnten. Die kritischen Prozessparameter der Dosierung, Granulierung und Trocknung waren über die Versuchsdauer hinweg konstant. Besonders auffällig war die geringe Belegung der Abluftfilter mit dem Feinanteil der Granulate. Diese nur schwach ausgeprägte Belegung kann mit der extrem geringen Fluidisierung der Granulate im Trockner erklärt werden. Daher wurde das Abreinigungsintervall der Produktfilter auf 20 min heruntergesetzt. Bei der Abreinigung zeigten die Beobachtungen eine komplette Reinigung der Filter ohne etwaige Produktrückstände.

    Die Restfeuchte ist ein kritisches Qualitätsattribut für getrocknete Granulate. Stark schwankende Werte und zu hohe Restfeuchten können zu Ungleichmäßigkeiten in Downstream-Prozessen führen, z. B. Verschmieren von Siebflächen, Gehaltsschwankungen in Tabletten oder Schwierigkeiten bei der kontinuierlichen Dosierung der Granulate. Die Restfeuchte der produzierten Granulate nach kontinuierlicher Trocknung über den Versuchszeitraum von 2,5 Stunden hinweg zeigt Abb. 3. Das Rohmaterial hatte eine Ausgangsfeuchte von 1,28 %. Die Restfeuchten der Granulate schwankten während des Versuchs zwischen 1,02 % und 1,38 % und betrugen im Mittel 1,21 ± 0,11 %. Diese Streuung um den Mittelwert ist für eine Restfeuchtemessung mittels Trocknungsverlust akzeptabel und als sehr gering anzusehen. Hinsichtlich der Feuchte der getrockneten Granulate konnte somit ein konstantes und reproduzierbares Ergebnis erhalten werden, was v. a. für einen kontinuierlichen Prozess von größter Wichtigkeit ist. Die Trocknung war so effektiv und effizient, dass z. T. sogar unter die Ausgangsfeuchte des Rohmaterials getrocknet wurde. Das kann für feuchteempfindliche Produkte von großer Wichtigkeit sein. Falls die Restfeuchte als zu gering angesehen wird, sind Anpassungen des Prozesses über kürzere Trocknungszeiten (= Verweilzeiten), niedrigere Temperaturen und Luftdurchsätze möglich, um in höheren Restfeuchten zu resultieren.

    Neben der Restfeuchte ist für eine Weiterverarbeitung der Granulate eine konstante Partikelgrößenverteilung wichtig. Die 10 %-, 50 %- und 90 %-Quantile der Granulatgrößenverteilungen präsentiert Abb. 4. Auch hier zeigt sich, dass der kontinuierliche Granulier- und Trocknungsprozess zu konstanten Granulatgrößen führt, was v. a. durch die geringen Schwankungen im 10 %-Quantil (Mittelwert: 298 μm) und in der medianen Granulatgröße (Mittelwert: 726 μm) bedingt ist. Die Schwankungen im 90 %-Quantil sind für die Doppelschneckengranulierung typisch und innerhalb dieser Versuche vom Absolutwert her am größten, jedoch mit 6 % relativer Standardabweichung in Wirklichkeit am kleinsten. Somit sind die Schwankungen im 90 %-Quantil (Mittelwert: 1 805 μm) akzeptabel. Darüber hinaus werden die übergroßen Granulate üblicherweise nach dem Trocknungsschritt klassiert, um eine engere Größenverteilung zu erhalten. Somit fallen Schwankungen des 90 %- Quantils kaum ins Gewicht.

    Durch die Verweilzeit der Granulate im Trockner wird die Zeit definiert, in der die feuchten Granulate dem trocknenden Luftstrom ausgesetzt sind. Eine konstante Verweilzeitverteilung ist daher von größter Wichtigkeit für konstante Trocknungsergebnisse. Auch wenn die Restfeuchten und Granulatgrößen für eine konstante Verweilzeit sprechen, ist eine genaue Untersuchung des Verweilzeitverhaltens im kontinuierlichen Trockner von größtem Interesse – sowohl für die Hochskalierung auf größere Maschinen als auch für Ausschleusekonzepte für fehlerhaftes Material in vollkontinuierlichen Prozessen. Daher stellt Abb. 5 Verweilzeitverteilungen der Granulate im Trockner zu Beginn, in der Mitte und am Ende des Dauerversuchs dar. Es überrascht nicht, dass die Kurven fast übereinanderliegen, da die bereits diskutierten Ergebnisse dies schon angedeutet haben. Die mittlere Verweilzeit bei den 3 Versuchen betrug 57, 61 und 63 Sekunden, was für eine kontinuierliche Trocknung sehr kurz ist. Dass dennoch so niedrige Restfeuchten erhalten werden, zeigt die effektive Durchströmung der Granulate durch die eingegebene Zuluft. Nicht nur die mittlere Verweilzeit, sondern auch die Breite der Verweilzeitverteilung ist eine wichtige Größe, die das Förder- und Mischverhalten eines Systems charakterisiert. Die geringe Breite der gemessenen Verteilungen ist ideal für einen kontinuierlichen Trockner. Es muss das Ziel sein, alle Granulate möglichst gleich schnell durch den Trockner zu bewegen, um eine ähnliche Trocknungsleistung zu erhalten. Breitgezogene Verweilzeitverteilungen können zu unterschiedlichen Feuchten innerhalb einer Probe führen. Die Kurven sind beinahe achsensymmetrisch, was für eine sehr geringe Rückvermischung im Trockner spricht.

    Diese Überlegungen führen dazu, die Gleichmäßigkeit der Trocknung innerhalb einer Probe testen zu müssen. Rein optisch ergaben die Beobachtungen keine Unterschiede zwischen der Fördergeschwindigkeit grober und feiner Partikel. Abb. 6 stellt die Restfeuchten verschiedengroßer Granulate aus derselben Probe dar, die nur sehr kleine Unterschiede aufweisen. Lediglich die Granulate der größten Fraktion weisen eine geringfügig höhere Feuchte auf, was allerdings für Wirbelschichttrocknungen bekannt ist und in dem hier gezeigten Ausmaß keine ausgeprägte Relevanz besitzt.

    Um den kontinuierlichen Trockner weiter zu charakterisieren und die Grenzen für die vorliegende Formulierung und den vorliegenden Durchsatz zu testen, wurde die Fördergeschwindigkeit der Granulate unter Verstellung des Vibrationsförderers sowohl erhöht als auch erniedrigt. Daraus ergeben sich unterschiedliche Granulatbetthöhen im Trockner und unterschiedlich lange und breite Verweilzeitverteilungen, welche Abb. 7 veranschaulicht. Die mittleren Verweilzeiten variieren zwischen 49 und 229 Sekunden und die Kurven zeigen eine hohe Symmetrie. Besonders die Verweilzeitverteilung mit der längsten mittleren Verweilzeit sticht ins Auge. Das lange Zeitintervall zwischen erstem und letztem Auftreten der farbigen Granulate im Verweilzeitexperiment lässt vermuten, dass die Granulate einer Probe wahrscheinlich nicht gleichmäßig trocken werden. Dies verdeutlicht Abb. 8, in der die Restfeuchten der Granulate in Abhängigkeit der mittleren Verweilzeit dargestellt sind. Mit steigender mittlerer Verweilzeit von 49 auf 148 Sekunden sinkt die Restfeuchte der Granulate von 1,37 auf 0,65 %. Bei weiterer Erhöhung der mittleren Verweilzeit auf 229 Sekunden und gleichzeitiger Verbreiterung der Verweilzeitkurve steigt die Restfeuchte allerdings wieder. Zusätzlich streuen die Werte sehr stark mit einer relativen Standardabweichung von > 41 %. Bei einer zu langen Verweilzeit nimmt die Schichtdicke der Granulate im Trockner zu, mit der Folge, dass die Granulate schlechter und ungleichmäßiger durchströmt werden. Diese beiden sich beeinflussenden Parameter sind beim Design des gewünschten Prozesses von größter Wichtigkeit.

    Schlussfolgerung

    Es wurde ein neues System zur kontinuierlichen Herstellung und Trocknung von Granulaten im Labormaßstab experimentell untersucht. Die vorliegenden Versuche haben das große Potenzial dieses neuartigen Trocknungsverfahrens mittels Wirbelschicht zeigen können. Durch eine sehr kurze Verweilzeit und enge Verweilzeitverteilung wurde eine konstante, kontinuierliche Trocknung der Granulate auch zwischen den verschiedenen Größenklassen erreicht und die Partikelgrößenverteilungen waren ebenfalls über die Prozessdauer hinweg konstant. Solche Ergebnisse sind bisher einzigartig im Bereich der kontinuierlichen Feuchtgranulierung und zeigen die Überlegenheit des vorliegenden Systems gegenüber bekannten Verfahren. Anhand verschiedener Fördergeschwindigkeiten der Granulate im Trockner konnten die Prozessgrenzen für eine vorliegende Formulierung und einen vorliegenden Durchsatz einfach ermittelt werden – lediglich unter Kenntnis der Verweilzeiten und der Restfeuchten. Die Höhe des Granulatbettes zeigte sich dabei als kritischer Parameter, den es zu kontrollieren gilt.

    Weitere Untersuchungen zu Durchsatzgrenzen und zur Prozessierbarkeit von unterschiedlich feuchten Materialien folgen den oben beschriebenen Untersuchungen, um den vorliegenden Trockner weiter zu charakterisieren.

    Literatur

    [1]H. Leuenberger, New trends in the production of pharmaceutical granules: Batch versus continuous processing, Eur. J. Pharm. Biopharm., 52 (2001) 289–296.
    [2]C. Vervaet, J.P. Remon, Continuous granulation in the pharmaceutical industry, Chem. Eng. Sci., 60 (2005) 3949–3957.
    [3]J. Rantanen, J. Khinast, The future of pharmaceutical manufacturing sciences, J. Pharm. Sci., 104 (2015) 3612–3638.
    [4]R. Meier, M. Thommes, N. Rasenack, K.-P. Moll, M. Krumme, P. Kleinebudde, Granule size distributions after twin-screw granulation - do not forget the feeding systems, Eur. Journ. Pharm. Biopharm., 106 (2016), 59–69.
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