Hier finden Sie ausgewählte Themen der Ausgabe 04/2013.
Aktuelles • Nachrichten • Info-Börse
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Gringuitos
Die Geschichte der Besiedlung des amerikanischen Kontinents muss wahrscheinlich für Südamerika neu verfasst werden. Bereits während der Antike gelangten vermutlich keltische Söldner aus Karthago nach dem Untergang ihres Reiches nach Südamerika und gründeten dort an den Osthängen der Anden das Reich der Chachapoya. Die Chachapoya als Volk gingen zwar an den durch die Spanier eingeschleppten Seuchen unter, doch einige von ihnen überlebten dennoch. Ihre Nachkommen werden heute wegen ihrer hellen Haut, ihres Aussehens und der braunen bis blonden Haaren „Gringuitos“ genannt.
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Arzneimittelwesen • Gesundheitspolitik • Industrie und Gesellschaft
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Die Metamorphose der pharmazeutischen Industrie
Nach mehreren Jahrzehnten mit gesunden Wachstumsraten bei Umsatz und Ergebnis hat das Jahr 2012 für die meisten der führenden, großen, multinationalen Pharmaunternehmen beachtliche Einbußen gebracht und markiert einen Wendepunkt für diesen Industriebereich. Hier kamen mehrere Ursachen praktisch zeitgleich zusammen: Patentablauf großer Blockbuster-Produkte und ungenügender Nachschub neuer und innovativer Wirkstoffe aufgrund nachlassender Forschungsproduktivität und -effizienz, weltweite Wirtschaftskrise, Gesundheitsreformen in vielen Ländern mit Kosteneinsparprogrammen und Druck auf Medikamentenpreise, und auch der Trend zu billigeren Generika sowohl in Industrie- als auch aufstrebenden Schwellenländern. Das traditionelle und zwei Jahrzehnte lang verfolgte Blockbuster-Geschäftsmodell hat wohl ausgedient. Megamerger und Akquisitionen werden sicher weiterhin stattfinden, aber das eigentliche Problem lösen sie nicht, bringen höchstens Zeitgewinn. Analoges gilt für das Outsourcing von (neu zu definierenden) „Nicht-Kernarbeitsgebieten“. Diese aktuelle Situation macht einen generellen Wandel der Geschäfts- und Forschungsstrategien von Big Pharma unvermeidlich, und einige Änderungen sind bereits in Angriff genommen. Unter anderem könnte die Konzentration auf noch nicht geschlossene therapeutische Lücken sowie die personalisierte Medizin den Weg in die Zukunft weisen.
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Vom Blockbuster zum Nichebuster
Für die pharmazeutische Industrie ist es eine schmerzhafte Erkenntnis: Arzneimittel mit einem Jahresumsatz von weltweit mehr als 130 Mrd. US-Dollar verlieren bis 2013 ihren Patentschutz. Dies ist zweifelsohne ein Problem für die Pharmakonzerne – für einzelne ein größeres als für andere –, das allerdings verkraftbar wäre, wenn die berühmte „Pipeline“ adäquate Innovationen bereithalten würde. Zwar mangelt es nicht zwingend an Innovationen, aber diese Wirkstoffe haben an ökonomischen Standards gemessen eine ganz andere Qualität als das, was sich jetzt der Konkurrenz der Generika stellen muss und dabei auch noch in ein massiv preisreguliertes Arzneimittelsegment abrutscht.
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Arzneimittelpreisregulierung nach den Prinzipien der Sozialen Marktwirtschaft / Teil 2
Die im Bewusstsein der Allgemeinheit tief verankerte, vermeintliche Kostenexplosion im Gesundheitswesen und als horrend wahrgenommene Preise für manche neuen Arzneimittel haben Gesundheitspolitiker motiviert, das „Preismonopol der Konzerne“ zu brechen. Mit dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) wurden deshalb Preisverhandlungen zwischen dem Anbieter eines neuen Produkts und dem GKV-Spitzenverband (GKV-SV) eingeführt. Um diesen Preisverhandlungen eine begründbare Orientierungsmarke zu bieten, wurden „Kostenpreise“ für Medikamente vorgeschlagen. „Kostenpreise“ müssten jedoch zu massiven Fehlanreizen führen und sind (auch) deshalb nicht praktikabel. Stattdessen sollten sich rationale Arzneimittelpreise an ihren Anreizwirkungen orientieren zugunsten von Innovationen, welche nicht nur einen individuellen, sondern insbesondere einen sozialen Zusatznutzen im Vergleich zu bereits existierenden Interventionen versprechen. Methoden und Verfahren der Nutzenbewertung und Preisermittlung bedürfen einer überzeugenden ordnungspolitischen Fundierung.
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Metall-Verunreinigungen in pharmazeutischen Produkten / Standpunkte der USP, Ph. Eur., EMA und ICH
Die United States Pharmacopeia (USP) hat ihre General Chapters <232> und <233> veröffentlicht, in denen Limits und Analytik von Schwermetall-Verunreinigungen erörtert werden. Die Kapitel haben seit Februar 2013 offiziellen Status und gelten ab Mai 2014 für alle Monographien. Sie zielen auf eine Ablösung der nicht mehr zeitgemäßen nasschemischen Analytik per Sulfid-Ausfällung ab, wie es bisher noch in der USP, aber auch European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) und Japanese Pharmacopoeia (JP) für Wirk- und Hilfsstoffe aktuell ist. Die European Medical Agency (EMA) hat bereits Ende 2008 ihre „Guideline on the Specification Limits for Residues of Metal Catalysts or Metal Reagents“ veröffentlicht, die für Zulassungen im europäischen Raum relevant ist. Diese Guideline wird von der Ph. Eur. im Supplement 7.7 als General Text 5.20. übernommen. Im gleichen Supplement wird auch das Kapitel 2.4.20. eingeführt (Metal Catalysts or Metal Reagents). Die beiden Dokumente werden im Text mit den neuen USP-Kapiteln verglichen. Die ICH wiederum befindet sich noch immer in der Vorbereitungsphase zur Veröffentlichung des Draft zur Richtlinie „Q3D: Impurities – Guideline for Metal Impurities“.
Der folgende Artikel listet die einzelnen offiziellen Vorstöße bis zum Erscheinen der USP-Kapitel auf und vergleicht EMA- und USP-Regelwerk.Auch wird deutlich, dass – ähnlich wie bei den organischen Verunreinigungen und den Restlösemitteln vorher – der Fortschritt in Analytik und Toxikologie zu immer sichereren Medikamenten führt. Gleichzeitig werden aber auch die pharmazeutischen Unternehmen beim analytischen Aufwand vor immer neue Herausforderungen gestellt.
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Effiziente Qualifizierung analytischer Systeme / Ein praxisnahes, GxP-konformes, integriertes und risikobasiertes Umsetzungskonzept
Um vertrauenswürdige, GxP-relevante Analysendaten zu erhalten, ist der dokumentierte Nachweis zu erbringen, dass das verwendete analytische System für seinen Verwendungszweck geeignet ist. Wie diese Anforderung erfüllt werden kann, wird in dem folgenden Beitrag erläutert. Basierend auf dem USP General Chapter <1058> und der GAMP 5-Richtlinie wird ein integriertes und risikobasiertes Umsetzungskonzept für die effiziente Qualifizierung von analytischen Systemen vorgestellt. Dieses Konzept berücksichtigt zum einen die unterschiedliche Komplexität von analytischen Systemen und zum anderen das Risiko in Abhängigkeit vom Verwendungszweck. Darüber hinaus werden die Qualifizierungsaktivitäten durch den Lieferanten des analytischen Systems in das Konzept integriert und die Einbindung der Computersystemvalidierung (CSV) diskutiert.
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Qualified Person: Wird die Chance für eine umfassende Überarbeitung genutzt?
Es besteht großer Änderungsbedarf bei den Anforderungen an die Qualified Person, wie die Reaktionen auf den 2012 zur Diskussion gestellten Entwurf für ein neues Formular zur Erklärung der sachkundigen Person/Qualified Person („QP-Declaration Template“1)) zeigten. Nicht nur das Template selbst wurde sehr kontrovers diskutiert, sondern dieses entfachte eine generelle Diskussion über die Aufgaben der Qualified Person und die gesetzlichen Bestimmungen, die deren Tätigkeiten regeln. Bei einem APV-Workshop am 13./14. September 2012 wurden alle Aspekte dieses Themas sehr intensiv diskutiert. Nachfolgend sollen einige wichtige Aspekte aufgegriffen werden, die nicht zufriedenstellend in den derzeit für die Qualified Person geltenden Vorschriften reflektiert sind.
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Einführung und Validierung eines Dokumentenmanagementsystems zur Verwaltung von Lifecycle-Dokumenten in der EDV
Der Artikel befasst sich mit der Einführung und Validierung eines Dokumentenmanagementsystems zur papierlosen Erstellung und Verwaltung von Lifecycle-Dokumenten der EDV. Für den qualifizierten Betrieb sowohl der IT-Infrastruktur als auch aller Applikationen ist eine umfangreiche Anzahl von Dokumenten wie z. B. Installationspläne/-reports, Qualifizierungspläne/-reports, Testpläne/-reports aber auch Monitoringund Datensicherungspläne zu erstellen. Ein Großteil der zu erstellenden Dokumente wird über das Änderungsmanagement angestoßen. Die Basisanforderungen waren: 1. einfache und schnelle papierlose Dokumentationserstellung, 2. enge technische Verbindung der Geschäftsprozesse mit der dazugehörenden Dokumentenerstellung, 3. Zeitersparnis durch Standort-übergreifenden Zugriff, 4. Eindeutigkeit und Transparenz der Dokumentenablage, 5. Beschränkung des Zugriffs auf autorisierte Nutzer (Sicherung von Geheimhaltungszusagen).
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Rechtsprechungsübersicht zum Arzneimittelrecht und zu angrenzenden Gebieten 2011/2012 (Teil 2)
Die Arzneimittelversorgung der Bevölkerung unterliegt in allen Phasen – von der Entwicklung bis zur Abgabe an den Verbraucher – aus Gründen des Gesundheitsschutzes sowohl auf europäischer als auch auf nationaler Ebene einer dichten staatlichen Regulierung. Eine Abnahme der Regelungsdichte ist nicht abzusehen. Allein in den Jahren 2011 und 2012 gab es zahlreiche Neuregelungen mit immenser Bedeutung für die pharmazeutische Branche, wie beispielsweise das AMNOG oder das 2. AMGÄnderungsgesetz. Auf europäischer Ebene ist z. B. eine neue Verordnung über klinische Prüfungen geplant, die die bisherige Richtlinie 2001/20/EG ersetzen soll. Der Verordnungsvorschlag der Kommission enthält bereits quantitativ 69 Artikel und vier Anhänge mehr als die bisherige Richtlinie (vgl. auch die Synopse im Anhang V des Verordnungsvorschlages). Trotz oder auch wegen der hohen
Regelungsdichte entstehen zahlreiche Rechtsfragen, die einer gerichtlichen Klärung bedürfen. Eine Auswahl von Gerichtsentscheidungen zu Humanarzneimitteln in den Bereichen des Arzneimittel-, Patent-, Gebrauchsmuster-, Marken-, Wettbewerbs- und Strafrechts aus den Jahren 2011 und 2012 stellen wir nachfolgend in Form eines Überblicks vor.
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Wissenschaft und Technik
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Systemklassifizierung von Computersystemen
Generell lassen sich Validierungsobjekte (Systeme, Applikationen) in verschiedene Kategorien einteilen. Im Wesentlichen gibt es hierfür zwei gängige Ansätze zur Bestimmung: Ein System, das aus mehreren Systemkomponenten besteht, wird gesamtheitlich bewertet. Dabei wird die höchste Kategorie eines entsprechenden Einzelsystems angesetzt. Beim zweiten Ansatz wird ein System, das aus mehreren Systemkomponenten besteht, einzeln, d. h. je Systemkomponente, bewertet. Dabei entsteht eine eigene Klassifizierung für jedes Einzelsystem.
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Die neue EU-GDP-Guideline / Anmerkungen zur überarbeiteten EU Guideline Good Distribution Practice for Medicinal Products for Human Use (2013/C 68/01)
Die EU Guideline Good Distribution Practice skizziert die Anforderungen, die Großhändler, aber auch alle am Vertrieb Beteiligte zu erfüllen haben. Der risikobasierte Ansatz bildet dabei das Fundament. Die Vermeidung von möglicherweise gefälschten Arzneimitteln in der legalen Vertriebskette ist ein wesentlicher Aspekt, der hierbei abgedeckt werden soll. Dies zeigt sich deutlich bei den umfangreichen Ausführungen über die Qualifizierung von Lieferanten. Durch die Anwendung der Guten Vertriebspraktiken wird der Lückenschluss zwischen dem GMP-regulierten Bereich und angrenzenden Bereichen vollzogen.
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Praxisnahe Analytik und Hintergrundinformationen im Pharma-Alltag / Neue massenspektrometrische Techniken zur Identifizierung von Arzneimittelfälschungen
Kaum zu glauben, dass sich in den letzten Wochen der größte Fälschungsfall Europas in unserer legalen Kette zugetragen hat. Die Tatsache, dass die Fälschung eines der am häufigsten verschriebenen Medikamente gegen Magenbeschwerden (Omeprazol) über den Pharmagroßhandel in den Verkehr gebracht werden konnte, zeigt, dass selbst die bislang zu den sichersten zählende legale Vertriebskette Europas nicht vor gefälschten Arzneimitteln gefeit ist. Umso dringlicher stellt sich daher wieder mal die Frage nach den analytischen Möglichkeiten, Arzneimittelfälschungen schnell und sicher zu identifizieren.
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Dreidimensionale In-vitro-Tumormodelle als Alternative zum Tiermodell in präklinischen Studien / Teil 2
Krebs ist weltweit eine der häufigsten Todesursachen. Um bessere therapeutisch wirksame Substanzen zu finden und neue Therapien zu entwickeln, sind geeignete Tumormodelle nötig, die die klinische Situation genauer widerspiegeln. Die Krebsforschung dient jedoch nicht nur der Identifizierung neuer therapeutisch wirksamer Substanzen, sondern auch dazu, die komplexe Tumorbiologie besser zu verstehen und die Entwicklung individueller Therapien zu ermöglichen. Um diese Ziele zu erreichen, müssen Modelle entwickelt werden, die genau auf spezielle Forschungsbedürfnisse zugeschnitten sind. In der vorliegenden Arbeit werden wichtige Forschungsansätze zur Nutzung von Tumormodellen vorgestellt. Dazu gehören Tiermodelle, zweidimensional kultivierte Krebszelllinien und Primärzellen sowie komplexere dreidimensionale Zellkulturmodelle. Vor- und Nachteile dieser Modelle werden diskutiert und ein Einblick in die aktuellen Möglichkeiten für Substanztestung und Therapieentwicklung wird gegeben. Darüber hinaus werden einige weiterentwickelte Technologien vorgestellt, die zukünftig an Bedeutung gewinnen werden, z. B. das Tissue Engineering und der Einsatz spezieller Bioreaktoren.
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Thermosensitives Liposomen-Gel als Darreichungsform fürs Auge / Physikalische, mikrobiologische und In-vivo-Evaluierung
Die flüssigkeitsrückhaltende Darreichungsform basierend auf phasenwechselndem, thermosensitivem Polymer stellt eine viel versprechende Strategie zur Überwindung okularer biopharmazeutischer Barrieren. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Formulierung und In-vitro-Evaluation von Ciprofloxacin HCl beladenen Liposomen, welche in Polaxamer 407 temperaturgesteuertes In-situ-Gel dispergiert wurden. Die antimikrobielle Aktivität des hergestellten liposomalen Gels wurde gründlich untersucht, und die In-vivo-Wirksamkeit wurde anhand eines bakteriell induzierten Modells der Bindehautentzündung getestet.
Die Ergebnisse zeigten, dass die hergestellten Liposomen eine verlängerte Freisetzung in einem Zeitraum von 24 h mit einem pseudoplastischen Fließverhalten besitzen. Die mikrobiologische Untersuchung und die In-vivo-Evaluierung demonstrierten die Wirksamkeit von liposomalem Gel zur okularen Arzneistoff-Applikation. Zusätzlich ermöglichte das verwendete System eine erfolgreiche Hemmung des Wachstums von Pseudomonas aeruginosa im Kaninchenauge für 24 h, während ein sich auf dem Markt befindliches Vergleichsprodukt einen Zeitraum von 4 h erreichte.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Einfachheit der Anwendung in Kombination mit der verzögerten Freisetzung zu einer reduzierten Anwendungshäufigkeit und somit zu einer verbesserten Patienten-Compliance führt.
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