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    Originaldokument

    Key Words
    DIN EN ISO 14644
    Reinraum
    Klassifizierung der Luftreinheit
    Partikelkonzentration
    Qualifizierung

    Die wichtigsten Änderungen der DIN EN ISO 14644-1
    und der Einfluss auf die Qualifizierung von Reinräumen in der GxP-regulierten Industrie
    Reinraum
    A  A  A 

    Droid  Signika

    1.Einleitung 2.Die konkreten Änderungen der Norm DIN EN ISO 14644-1 3.Anzahl und Lage der Messpunkte 4.Definition der ISO-Reinraumklassen 5.Festlegung des Klassifizierungsintervalls auf 1 Jahr 6.Definition der Schlauchlänge auf 1 m 7.Anforderungen an die Messgeräte 8.Diese Aspekte ändern sich nicht 9.Fazit Anzeigen
    Autor
    Stefan Erens
    Stefan Erens studierte Chemieingenieurwesen an der Fachhochschule Niederrhein in Krefeld. Nach verschiedenen Positionen im pharmazeutischen Umfeld und bei Ingenieurdienstleistern ist er seit 2005 bei Testo Industrial Services beschäftigt. Dort ist er für Business Development, Vertrieb/Marketing, Consulting und Personalentwicklung in den Bereichen Kalibrierung/Qualifizierung/Validierung verantwortlich und leitet die Geschäftsbereiche Vertrieb GMP und GxP Services (techn. Außendienst) mit derzeit ca. 160 Mitarbeitern.
    Stefan Erens · Testo Industrial Services GmbH, Kirchzarten

    Korrespondenz:

    Stefan Erens, GMP-Compliance, Testo Industrial Services GmbH, Gewerbestr. 3, 79199 Kirchzarten; e-mail: serens@testotis.de

    Zusammenfassung

    Die im Dezember 2015 veröffentlichte Revision des Normenteils ISO 14644-1 (ISO 14644-1:2015-12, Cleanrooms and associated controlled environments – Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration) hat im Juni 2016 auch Einzug in den deutschen Normenrahmen gefunden.

    Dieser Beitrag beschreibt vor allem Anwendern die wichtigsten Änderungen durch die neue Norm. Insbesondere werden die Auswirkungen beleuchtet, die die Anwendung der neuen Norm für die Betreiber von Reinräumen vor allem in der pharmazeutischen Industrie zur Folge haben wird. Gerade Reinräume, in denen übergeordnete Rahmendokumente wie der Annex 1 des Good-Manufacturing-Practice(GMP)-Leitfadens der EU oder das PIC/S Dokument PI-032-2 zur Anwendung kommen, sind von der Änderung betroffen. Zudem enthält der Beitrag eine kurze Zusammenfassung der zentralen Elemente, die sich nicht geändert haben.

    1.Einleitung

    Grundsätzlich stellt die Veröffentlichung als DIN EN ISO 14644-1 [1] die technische Inkraftsetzung der Norm dar. Folglich gilt dann die neue DIN EN ISO 14644-1 als Stand der Technik und wird somit verbindlich.

    Es muss sicher damit gerechnet werden, dass die Umsetzung der Norm noch einige Zeit beanspruchen wird, da firmenspezifische Vorgabedokumente angepasst werden müssen.

    Gegenüber DIN EN ISO 14644-1:1999-07 [2] wurden folgende Änderungen vorgenommen:

    • Umbenennung des Titels in „Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration“;

    • Aufnahme normativer Verweise;

    • Hinzufügung eines neuen Anhangs E „Festlegung der dezimalen Zwischenklassen der Reinheit und der Schwellenwerte der Partikelgröße“;

    • Hinzufügung eines neuen Anhangs F „Messgeräte“;

    • Aufnahme einer Klassifizierungstabelle für Partikelreinheitsklassen, um die maximale Partikelkonzentration bei verschiedenen Partikelgrößen innerhalb der neuen Reinheitsklassen festzulegen;

    • Bestimmung der maximalen Partikelkonzentration für Zwischenklassen anhand einer Formel;

    • Einführung eines konsistenteren statistischen Ansatzes für die Auswahl der Anzahl von Probenahmeorten und die Auswertung der gesammelten Daten.

    2.Die konkreten Änderungen der Norm DIN EN ISO 14644-1

    Bei der in der Einleitung beschriebenen Änderungshistorie der neuen Norm muss zunächst zwischen redaktionellen Änderungen (z. B. Titel oder Neustrukturierung einzelner Kapitel) und konkreten technischen Änderungen unterschieden werden.

    Die maßgeblichen Änderungen/Ergänzungen im Einzelnen:

    • Anzahl und Lage der Messpunkte

      • Änderung der statistischen Betrachtung

      • Wegfall der statistischen Berechnung des Upper Confidence Limit (UCL)

    • Definition der ISO-Reinraumklassen

      • Wegfall der 5-μm-Partikel bei ISO-Klasse 5

    • Festlegung des Klassifizierungsintervalls auf 1 Jahr

    • Definition der Schlauchlänge auf 1 m

    • Anforderung an die Messgeräte

    3.Anzahl und Lage der Messpunkte

    Die Bestimmung der Anzahl und Lage der Messpunkte ändert sich grundlegend. In der bisherigen Norm wurde die Partikelverteilung in einem Reinraum als „normalverteilt“ angenommen. Das bedeutet, dass man von einer gleichverteilten Konzentration einzelner Messpunkte ausging, die alle mit einer gewissen statistischen Sicherheit (95  %) innerhalb eines bestimmten Intervalls um den Mittelwert streuen.

    Aus dieser Überlegung folgte die statistische Betrachtung über das UCL (Abb.  1). Diese obere Vertrauensbereichsgrenze gibt bei einer gegebenen statistischen Sicherheit (in diesem Fall 95  %) die Lage des oberen Grenzwertes wieder (immer in Bezug auf den Mittelwert der spezifischen Messreihe in einem Raum).

    Die Berechnung erfolgte in DIN EN ISO 14644:1999 nach der folgenden Formel:

    Man konnte also annehmen, dass der Messwert an einem bestimmten Messpunkt im Reinraum maximal um einen bestimmten Wert um den Mittelwert der Messwerte aus dem Reinraum streut. Der obere Wert der (normalverteilten) Streuung ergab somit den Wert mit einer statistischen Wahrscheinlichkeit von 95  %, der maximal durch die Streuung der Messwerte gegeben sein konnte.

    Dieser statistische Ansatz wurde nun ersetzt – sowohl was die Anzahl der Messpunkte als auch deren Lage angeht.

    Die Erfahrung vieler Betreiber hat sicherlich gezeigt, dass die Partikelkonzentration in Reinräumen von vielen Einflussfaktoren abhängt (z. B. Geometrie des Raumes, Lage der Lufteinlässe, Turbulenzgrad im Reinraum, Partikelemittenten, etc.). Somit berücksichtigt eine Normalverteilung nicht ideal die Beschreibung der tatsächlichen Partikelexposition an den willkürlich gewählten Probenahmeorten.

    In der Praxis führte das UCL-Kriterium nur selten zu einer Nicht-Erfüllung der definierten Klasse, da die Überschreitung des UCL rechnerisch nur möglich ist, wenn der Mittelwert im Vergleich zum Klassenwert der definierten Klasse hoch ausfällt und die Standardabweichung etwa durch einen extrem niedrigen Wert stark vergrößert wurde. Eine typische Konstellation ergab sich, wenn z. B. ein Messpunkt des Raumes (zufällig) im Bereich einer turbulenzarmen Verdrängungsströmung (TAV) definiert war (Abb.  2).

    In der neuen Version der DIN EN ISO 14644-1 wird nun ein anderer statistischer Ansatz gewählt.

    Die Grundlage dazu liefert die hypergeometrische Verteilung. Diese beschreibt die Wahrscheinlichkeit von Zufallsstichproben ohne Zurücklegen aus einer endlichen Gruppe (= uneingeschränkte Zufallsstichprobe; vergleichbar der Wahrscheinlichkeitsrechnung beim Lotto). Die Anzahl der Messorte wird demnach zukünftig danach berechnet, dass jeder Messort für sich als einzelner mit einem Vertrauensbereich von 95  % unter dem in der definierten Klassengrenze angegebenen Grenzwert liegt. Somit ergibt sich statistisch eine stärkere Einzelgewichtung der Messorte und keine Gleichverteilung mehr über Mittelwert und Absicherung über UCL.

    Die Anzahl der mindestens anzunehmenden Messorte wird demnach so hoch gewählt, dass mindestens 90  % der vom Einzelmesswert repräsentierten Teilflächen des Reinraums die maximale Partikelgrenze der definierten Klasse nicht überschreiten. Man geht also davon aus, dass die partikulären Werte nicht normalverteilt im Raum sind und über eine statistische Betrachtung UCL-abgesichert werden können, sondern diese stark durch den Auswahlprozess (Anzahl und Lage) des Probenahmeortes definiert werden.

    Nicht verändert hat sich allerdings das Entscheidungskriterium für die Bewertung der Ergebnisse: Alle Messpunkte (Mittelwert an einem Messpunkt, wenn Mehrfachmessungen an einem Messort definiert sind) müssen unterhalb der Partikelkonzentrationen der definierten Klasse (bezogen auf die definierte Partikelgröße) liegen.

    Somit entfallen die Berechnung des Mittelwertes über alle Messpunkte (kann freiwillig erfolgen) und die statistische Absicherung des Mittelwertes über UCL. Auch die Elimination von Ausreißern ist nicht mehr beschrieben, d. h., die gemessenen Partikelzahlen müssen an allen Messorten unter der definierten Grenze der Reinraumklasse liegen.

    Bezüglich der Anzahl der Messorte wird es also weiter bei einer flächenbezogenen Sichtweise bleiben. Die Anzahl der Messpunkte (N) wird zukünftig nicht mehr über die einfache Formel gebildet, sondern erfolgt durch Ableitung aus einer Tabelle (Tab.  1). Liegt die Fläche des zu betrachtenden Reinraums zwischen 2 Werten, so ist die höhere Messpunktzahl anzuwenden.

    Tabelle 1

    Die flächenbezogenen Werte der neuen DIN EN ISO 14644-1 [1] gegenüber den bisherigen Werten.

    Raumfläche (m²) kleiner als oder gleich

    Mindestanzahl der zu prüfenden Probenahmeorte (NL),

    ISO 14644-1:2015

    Mindestanzahl der zu prüfenden Probenahmeorte (NL),

    ISO 14644-1:1999

    Differenz

    2

    1

    2

    -1

    4

    2

    2

    0

    6

    3

    3

    0

    8

    4

    3

    1

    10

    5

    4

    1

    24

    6

    5

    1

    28

    7

    6

    1

    32

    8

    6

    2

    36

    9

    6

    3

    52

    10

    8

    2

    56

    11

    8

    3

    64

    12

    8

    4

    68

    13

    9

    4

    72

    14

    9

    5

    76

    15

    9

    6

    104

    16

    11

    5

    108

    17

    11

    6

    116

    18

    11

    7

    148

    19

    13

    6

    156

    20

    13

    7

    192

    21

    14

    7

    232

    22

    16

    6

    276

    23

    17

    6

    352

    24

    19

    5

    436

    25

    21

    4

    636

    26

    26

    0

    1 000

    27

    32

    -5

    >1 000

    27 x (A/1000)

    Wurzel (Fläche)

    -

    3.1 Änderungen aus Sicht der Betreiber

    Die Anzahl der Messpunkte wird sich erhöhen (was die „normalen“ Produktionsräume angeht) und zukünftig anhand einer Tabelle bestimmt. Prozentual gesehen ergibt sich eine Erhöhung der Anzahl von bis zu 67  %. Natürlich werden höhere zeitliche Aufwände in der Qualifizierung von Reinräumen zu erwarten sein, allerdings nicht proportional zum Anstieg der Messpunkte. Die Gesamtzeit wird in der Praxis nicht ausschließlich durch die Messzeit bestimmt, sondern auch von Schleusen-, Rüst-, Warte- und Dokumentationszeiten. Diese werden sich jedoch im Grunde nicht wesentlich erhöhen.

    Was die Lage der Messpunkte angeht, wird der Auswahl- und Definitionsprozess der Reinraumabschnitte inkl. des für den Abschnitt repräsentativen Messpunktes anfangs zu etwas höheren Aufwänden führen.

    Ob sich der statistische Ansatz über die hypergeometrische Verteilung als der konsistentere erweisen wird, bleibt abzuwarten. Grundsätzlich passt auch die hypergeometrische Verteilung nicht 100  %ig zur statistischen Beschreibung des Zustands in Reinräumen. Sie ist eher die Methode der Wahl bei Zufallsstichproben z. B. bei der Wareneingangsprüfung.

    4.Definition der ISO-Reinraumklassen

    Bei der Definition der ISO-Klassen wurden bei den ISO-Klassen 1–3 und 5 diejenigen Partikelgrößen eliminiert, die durch einen geringen Zählwert gekennzeichnet waren.

    So fallen einige Partikelgrößen in der Klassifizierungstabelle der DIN EN ISO 14644-1 weg (Tab.  2).

    Tabelle 2

    Diese Partikelgrößen werden gemäß der neuen DIN EN ISO 14644-1 nicht mehr berücksichtigt.

    ISO-Klasse

    Wegfall der Partikelgröße

    Vormaliger Partikelgrenzwert
    (DIN EN ISO 14644-1999)

    ISO 1

    0,2 μm

    2

    ISO 2

    0,5 μm

    4

    ISO 3

    1 μm

    8

    ISO 4

    -

    -

    ISO 5

    5 μm

    29

    Grundlage für den Wegfall ist die Tatsache, dass ein extrem niedriger Grenzwert (im Fall ISO 5 z. B. 29 Partikel ≥ 5 μm) nur mit großem Aufwand nachgewiesen werden kann. Messtechnisch ist davon auszugehen, dass es eines großen Probenahmevolumens bedarf, um eine sichere Aussage über das Vorhandensein der betreffenden Partikel treffen zu können. Im Fall der (alten) DIN EN ISO 14644-1 führte die Anzahl für 5-μm-Partikel in der ISO 5 zu einem Probenahmevolumen von 689   l (entspricht 25  min Messzeit bei einem 1-ft³-Gerät ohne Berücksichtigung des aufeinanderfolgenden Probenahmeverfahrens).

    Zudem ist zu erwarten, dass es aufgrund der Korrelation von gezählten zu erwarteten Partikeln bei einer nicht normalverteilten Konzentration von Partikeln auch zu falsch negativen Ergebnissen kommen kann.

    4.1 Änderungen aus Sicht der Betreiber

    Diese Änderung hat für die pharmazeutische Industrie eine Auswirkung, sofern ISO-5-Reinräume betrieben werden. Hier ergibt sich eine regulatorisch ungünstige Konstellation:

    Laut Annex 1 des Good-Manufacturing-Practice(GMP)-Leitfadens der EU [4] sind alle hochreinen Reinräume (Klasse A+B) im Bereich von ISO 5 definiert. Klasse-B-Reinräume entsprechen exakt der Reinraumklasse ISO 5 (bezogen auf die Partikelgrößen 0,5  μm und 5  μm). Ein Klasse-A-Reinraum entspricht der Zwischen-ISO-Klasse 4.8 (bezogen auf die 5-μm-Partikel).

    A-Bereich: <  20 Partikel/m³ = ISO 4.8 Partikel 5  μm

    B-Bereich: <  29 Partikel/m³ = ISO 5 Partikel 5 μm

    Die neue DIN EN ISO 14644-1 schließt die Partikelgröße „5 μm“ nun aus der Betrachtung aus (was messtechnisch auch sinnvoll ist). Somit wurde im Annex 1, EU-GMP-Leitfaden im Hinblick auf die 5-μm-Partikel eine Klasse definiert, die in der zugrundeliegenden aktuellen Fassung der DIN EN ISO 14644-1 nicht mehr direkt zugeordnet ist.

    Grundsätzlich wird die Fragestellung nur dann akut, wenn Klasse-A/B-Räume nach Annex 1, EU-GMP-Leitfaden betrieben werden oder spezifische Anforderungen in anderen Reinräumen mit einer ISO-5-Luftqualität existieren (z. B. TAV-Flächen).

    Für diesen Fall sieht die neue DIN EN ISO 14644-1 die Möglichkeit vor, die großen Partikel mit dem sog. M-Deskriptor (Makro-Deskriptor) zu messen. M-Deskriptoren eignen sich grundsätzlich nicht, um Partikelreinheitsklassen der Luft zu definieren, können aber in Verbindung mit Klassen definiert werden.

    Dies ist grundsätzlich kein messtechnisches Problem, sondern nur eine separate Darstellung, dass außerhalb der Klassifizierungsgrenzen der Norm Makropartikel gemessen wurden.

    Anhang C der neuen DIN EN ISO 14644-1 beschreibt die Angabe und Messung der M-Deskriptoren.

    Die Darstellung erfolgt nach Norm DIN EN ISO 14644-1 auf diese Weise:

    ISO M (a;b); c

    a = der Höchstwert der maximalen Makropartikelkonzentration (in P/m³)

    b = der Äquivalentdurchmesser in μm

    c = das festgelegte Messverfahren

    Die Darstellung der 5-μm-Partikel erfolgt also zukünftig wie folgt:

    In ISO-5-Reinraumbereichen: M(29; ≥ 5 μm) LSAPC*

    In Klasse-A-Bereichen (Annex 1, EU-GMP-Leitfaden): M(20; ≥ 5 μm) LSAPC

    *LSAPC = light scattering air particle counters

    Tabelle 3 bietet eine Übersicht über die Partikelgrenzen des Annex  1, EU-GMP-Leitfaden.

    Tabelle 3

    Partikelgrenzen des Annex 1, EU-GMP-Leitfaden.

    Raumklasse

    Maximal zulässige Anzahl Partikel pro m³,
    gleich oder größer der tabellierten Größe

    Ruhezustand

    Fertigung

    0,5 μm

    5,0 μm

    0,5 μm

    5,0 μm

    *

    LSAPC

    A

    3 520

    20

    3 520

    20

    Entspr. ISO-Klasse

    ISO 5

    ISO M(20; ≥ 5 μm)

    ISO 5

    ISO M(20; ≥ 5 μm)

    B

    3 520

    29

    352 000

    2 900

    Entspr. ISO-Klasse

    ISO 5

    ISO M(29; ≥ 5 μm)

    ISO 7

    C

    352 000

    2 900

    3 520 000

    29 000

    Entspr. ISO-Klasse

    ISO 7

    ISO 8

    D

    Entspr. ISO-Klasse

    3 520 000

    ISO 8

    29 000

    Nicht definiert

    Nicht definiert

    Vom Entfall der 5-μm-Partikel bei der ISO-Klasse 5 sind grundsätzlich nur Betreiber von Reinräumen betroffen, die in sehr reinen Umgebungen fertigen müssen (z. B. Sterilhersteller). Der tatsächliche Einfluss auf die Betreiber wird jedoch gering ausfallen, da eine Messung und die Darstellung der Übereinstimmung mit einer bestimmten Klassengrenze über den M-Deskriptor weiterhin möglich sind. Es bleibt abzuwarten, wie sich die Änderung in den Klassifizierungsgrenzen bei der DIN EN ISO 14644-1 im Entwurf zur Revision des Annex 1, EU-GMP-Leitfaden wiederfindet. Der erste Entwurf ist für das letzte Quartal 2016 angekündigt.

    5.Festlegung des Klassifizierungsintervalls auf 1 Jahr

    Eher beiläufig erwähnt findet sich in Kapitel  5 „Nachweis der Übereinstimmung“ die Aussage: „Die Klassifizierung kann auf Grundlage der Risikoanalyse der Anwendung regelmäßig durchgeführt werden, üblicherweise jährlich“.

    Leider wird die Herleitung des Intervalls von 1 Jahr nicht beschrieben. Eine grundsätzliche Klassifizierung nach 1 Jahr kann allerdings nicht generell definiert werden. Dagegen stehen zumindest übergeordnete Regelungen (z. B. von der PIC/S [5]) sowie der zweite Teil der DIN-EN-ISO-Normenreihe, DIN EN ISO 14644-2:2016-05 [3].

    Diese Norm fordert die Erstellung eines risikobasierenden Überwachungsplans. Da das Risiko in hochreinen A/B-Bereichen wegen des direkten Produkteinflusses (direct impact) als hoch eingestuft werden kann, ist davon auszugehen, dass eine jährliche Überprüfung dieser Risikoeinstufung nicht gerecht werden kann.

    5.1 Änderungen aus Sicht der Betreiber

    Für Betreiber hochreiner Räume (z. B. Sterilhersteller) ändert sich auch mit der neuen Version der DIN EN ISO 14644-1 nichts Wesentliches.

    Im PIC/S-Dokument PI 032-2 wird explizit ein halbjährliches Klassifizierungsintervall gefordert. Da sich das PIC/S-Dokument direkt auf den Annex 1, EU-GMP-Leitfaden bezieht, werden Betreiber hier (Klasse A/B) auch weiterhin in diesem Intervall klassifizieren müssen, unabhängig davon, ob es ein permanentes Monitoring gibt.

    Auch bei der in DIN EN ISO 14644-2 geforderten risikobasierenden Überwachungsplanung wird es schwierig sein, längere Zeitintervalle für die Überwachung mittels Klassifizierungsmessungen zu definieren. Im Rahmen des Risikomanagements der erhaltenen Daten aus den Klassifizierungen lässt sich in Zukunft allerdings sicher auch ein längeres Intervall ableiten, wenn der Reinraumstatus über längere Zeiträume robust konstant gehalten wurde. Zudem sind natürlich je nach Risikoeinstufung auch kürzere Intervalle möglich.

    Für Sterilhersteller ergeben sich je nach geforderter Reinraumklasse die in Tab.  4 gelisteten Intervalle zur Klassifizierungsbestimmung.

    Tabelle 4

    Intervalle für Klassifizierungsmessungen für Sterilhersteller.

    GMP-Klasse

    (Annex 1)

    ISO-Klasse

    Intervall

    A

    5/4.8

    6 Monate

    B

    5

    6 Monate

    C

    7

    12 Monate

    D

    8

    12 Monate

    Für Hersteller, die ihre Reinraumklasse ausschließlich im ISO-Bereich definiert haben, gelten das veröffentlichte Intervall von 12 Monaten oder – je nach Risikodefinition – kürzere prozess-, produkt- oder risikobasierende spezifische Intervalle.

    6.Definition der Schlauchlänge auf 1 m

    In Kapitel C4, in dem es um die Messung von Makropartikeln geht, findet sich die Information, dass Partikelmessungen nur noch mit Schlauchlängen von 1 m zu realisieren seien. Grundlage dieser Anforderung ist, dass es möglichst keine messtechnischen Verluste bei der Messung von (wenigen) Makropartikeln gibt. Da Verlustraten nur bei großen Partikelgrößen befürchtet werden müssen und sich der entsprechende Eintrag auch im Kapitel für die Makropartikelmessung mittels M-Deskriptor befindet, kann eine generelle Ausweitung auf alle messtechnischen Anwendungen ausgeschlossen werden.

    Bei Messungen in hochreinen Bereichen und Verwendung des M-Deskriptors (z. B. A/B-Bereiche in der Sterilfertigung) ist die Forderung aus messtechnischer Sicht sinnvoll. Im nicht-aseptischen Bereich (C und D bzw. ISO 7 und 8) wird es nicht zu einer signifikanten Ablagerung von Partikeln kommen. Daher können hier auch weiterhin normale (dem Anforderungszweck entsprechende) Schlauchlängen verwendet werden.

    In A-Bereichen gilt durch den Annex 1, EU-GMP-Leitfaden schon seit 2009 die Forderung nach kurzen Probenahmeschläuchen.

    6.1 Änderungen aus Sicht der Betreiber

    Aus messtechnischer Sicht ist das Thema eher sekundär zu behandeln, da die Turbulenz in den Ansaugschläuchen ausreichend hoch ist: Bei 8  mm Durchmesser und 28,3  l Probenahmevolumen/Minute ergibt sich eine rechnerische Strömungsgeschwindigkeit im Schlauch von 9,38  m/s. Für die hochreinen Bereiche der Sterilherstellung (GMP-Klassen A/B) ist die Forderung sinnvoll und sollte bereits mit der Revision des Annex 1, EU-GMP-Leitfaden im Jahr 2009 umgesetzt sein. Für die „unreineren“ Bereiche C und D bzw. ISO 7 und 8 ergeben sich keine Änderungen.

    7.Anforderungen an die Messgeräte

    In Anhang A2 sind die Anforderungen an die zu verwendenden Messgeräte spezifiziert. Durch die Art und Weise der Beschreibung lässt sich ableiten, dass bevorzugt Streulichtzähler verwendet werden sollen, da nur diese jeden einzelnen Partikel zählen und ihn einer Größenklasse zuordnen können.

    Neu ist auch der Verweis auf die ISO 21501 zur Kalibrierung der Partikelzähler. Diese Kalibrierung stellt höhere Anforderungen an das Messgerät, z. B. wird die Zähleffizienz an der kleinsten spezifizierten Partikelgröße des Streulichzählers bestimmt.

    7.1 Änderungen aus Sicht der Betreiber

    Durch die konkrete Benennung des Messprinzips wird es eine Konsolidierung auf Streulichtzähler geben. Dieses Messprinzip ist sehr weit verbreitet, sodass es hier zu keinen wesentlichen Änderungen kommen wird. Neu ist die Vorgabe, die Kalibrierung nach ISO 21501-4 auszuführen. Daraus ergibt sich eine höhere Anforderung an die verwendete Messtechnik, was zwar zu höheren (Kalibrier-)Kosten führen, die Ergebnisse aber qualitativ besser absichern und auch vergleichbarer machen wird.

    8.Diese Aspekte ändern sich nicht

    8.1 Feststellung des Einzelprobevolumens und der Probenahmezeit je Probenahmeort

    Keine Veränderung gab es bei der Revision der DIN EN ISO 14644-1 bei der Berechnung des Probenahmevolumens und der Probenahmezeit je Probenahmeort.

    An jedem Probenahmeort ist das Probenahmevolumen so groß zu wählen, dass min. 20 Partikel der größten betrachteten Partikelgröße gezählt werden können.

    Dieses wird nach wie vor mittels der folgenden Formel berechnet:

    VS = Mindesteinzelprobenvolumen in l

    Cn,m = Klassengrenze (Partikelzahl je m3) für die größte betrachtete Partikelgröße

    20 = Partikelzahl, welche gezählt werden könnte, wenn sich die Partikelkonzentration an der Klassengrenze befindet

    Nach wie vor gelten ein Mindestvolumen von 2 l und eine Mindestprobenahmezeit von 1 min.

    Damit ergeben sich bei Verwendung eines 1-ft³-Gerätes die Volumina/Probenahmezeiten in Tab.  5.

    Tabelle 5

    Übersicht der Probenahmevolumina und -zeiten.

    Reinraum- klasse

    nach Annex 1

    Betriebs- zustand

    nach
    EN ISO 14644-1

    ISO-Klasse

    nach
    EN ISO 14644-1

    Berechnung

    Vs [l]

    (Probenahmevolumen nach Formel)

    Vs [l]

    (Mindestprobenahmevolumen)

    Messzeit [min]

    bei 28,3 l
    (1 ft3)/min) Probevolumenstrom

    *

    ohne Nutzung des aufeinanderfolgenden Probenahmeverfahrens

    A

    at rest/
    in operation

    ISO 4.8

    1 000

    1 000

    36

    B

    at rest

    ISO 5

    690

    690

    25

    B

    in operation

    ISO 7

    6,9

    28,3

    (1 ft3)

    1

    C

    at rest

    C

    in operaton

    ISO 8

    0,69

    28,3

    (1 ft3)

    1

    D

    at rest

    8.2 Aufeinanderfolgendes Probenahmeverfahren

    Das Verfahren zur Nutzung der aufeinanderfolgenden Probenahme wird in der neuen Version der DIN EN ISO 14644-1 in Anhang D beschrieben und hat sich im Wesentlichen nicht geändert. Nach wie vor kann eine Messung abgebrochen werden, wenn das Ergebnis der beobachteten Partikelzählung weit unter dem der erwarteten Partikelzählung liegt (Abb.  3). Neu in dem Kapitel ist die Herleitung des kumulierten Probenahmevolumens, das die Berechnung mittels aufeinanderfolgendem Probenahmeverfahren etwas einfacher machen wird. Entfallen ist die Tabelle der Bruchteilzeit.

    Die Anwendung des Abbruchkriteriums wird ausschließlich bei der „at-rest“-Messung in B-Räumen notwendig (s. o.), da nur hier eine unverhältnismäßig hohe Probenahmezeit von 24,4 (= 25) min berechnet und ein Abbruch sinnvoll ist.

    Für B-Räume „at rest“ (ISO-5-Räume) ergeben sich die Daten in Tab.  6.

    Reinraum Klasse B, at rest M(29; ≥ 5 μm) LSAPC

    Q = 0,472 l/s Volumenstrom Partikelzähler

    C n,m = 29 Partikel Klassengrenze 5-μm-Partikel

    Tabelle 6

    Übersicht über das Probenahmeverfahren.

    Messzeit

    Probenahmezeit

    Gesamtvolumen der Luftprobe

    Erwartete Zählung E

    Obere Grenze der beobachteten Zählung C

    Untere Grenze der beobachteten Zählung C

    in s

    in L

    Cfail = 3,96 + 1,03*E

    Cpass = -3,96 + 1,03 * E

    1

    60

    28,3

    0,8

    4,8

    k. A.

    2

    120

    56,6

    1,6

    5,7

    k. A.

    3

    180

    84,9

    2,5

    6,5

    k. A.

    4

    240

    113,2

    3,3

    7,3

    k. A.

    5

    300

    141,5

    4,1

    8,2

    0,3

    6

    360

    169,8

    4,9

    9,0

    1,1

    7

    420

    198,1

    5,7

    9,9

    2,0

    8

    480

    226,4

    6,6

    10,7

    2,8

    9

    540

    254,7

    7,4

    11,6

    3,6

    In der Praxis bietet es sich an, die Probenahme nach 5 min (und 0 beobachteten Partikeln) bzw. nach 6 min (und max. 1 gezählten Partikel) abzubrechen, und der Messpunkt hätte bestanden. In A-Bereichen kann das aufeinanderfolgende Probenahmevolumen nicht angewendet werden. Grund hierfür ist die regulatorische Anforderung aus Annex 1, EU-GMP-Leitfaden, die ein Probenahmevolumen von 1 m³ vorschreibt. Somit ist die Messzeit im A-Bereich 36 min je Messpunkt.

    9.Fazit

    Trotz einiger Änderungen in der DIN EN ISO 14644-1 ist das Wesen der Norm gleich geblieben. Ob der neue statistische Ansatz wirklich besser den Reinraumstatus wiedergibt, wird die Praxis zeigen. Grundsätzlich wird die neue Bestimmung der Messorte zu einem erhöhten Aufwand in der Qualifizierung reiner Räume führen.

    Der Wegfall der 5-μm-Partikel führt zu einer regulatorischen Grauzone, die aber durch den M-Deskriptor geschlossen werden kann. Es bleibt auch hier abzuwarten, wie die Änderung der DIN EN ISO 14644-1 in den Entwurf des überarbeiteten Annex 1, EU-GMP-Leitfaden eingearbeitet wird.

    Ansonsten bleiben die Änderungen ohne große Auswirkung auf die Betreiber hochreiner Reinräume. Die neue DIN EN ISO 14644-1 lässt sich somit gut umsetzen.

    Literatur

    [1]DIN EN ISO 14644-1, Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche- Teil  1: Klassifizierung der Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration (ISO 14644-1:2015); Deutsche Fassung EN ISO 14644-1:2015.
    [2]DIN EN ISO 14644-1, Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche- Teil  1: Klassifizierung der Luftreinheit (ISO 14644-1:2015); Deutsche Fassung EN ISO 14644-1:1999.
    [3]DIN EN ISO 14644-2, Reinräume und zugehörige Reinraumbereiche- Teil  2: Überwachung zum Nachweis der Reinraumleistung bezüglich Luftreinheit anhand der Partikelkonzentration (ISO 14644-2:2015), Deutsche Fassung EN ISO 14644-2:2015.
    [4]EudraLex ; The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practise, Medicinal Product for Human and Veterinary Use
    Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 14. Februar 2008.
    [5]PI 032-2, Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme (PIC/S), Recommendation: GMP Annex 1 Revision 2008, Interpretation of most important changes for the manufacture of sterile medicinal products, 08th January 2010.

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