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    Originaldokument

    Key Words
    Reinraum
    Sauberraum
    Partikelmesstechnik
    Reinheitsbewertung
    Pharmaproduktion

    Reinraum versus Sauberraum
    Gibt es Potenzial für neue Sauberkeitsansätze in der Pharmaproduktion?
    Reinraum
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    Droid  Signika

    Einleitung und Problemstellung Vorstellung eines branchenfremden Lösungsansatzes Die Anwendbarkeit in der Pharmaindustrie Die Untersuchung von Produkten und Bauteilen Die Untersuchung der Fertigungsumgebung oder Bewertung von Fertigungsprozessen Ursachenforschung und Prozessoptimierung Fazit
    Autor
    Dr.-Ing. Markus Rochowicz
    Dr.-Ing. Markus Rochowicz ist als Gruppenleiter Reinheitstechnik seit 2008 am Fraunhofer IPA für ein breites Kundenbranchenspektrum zuständig. Zuvor war er als Wissenschaftler im Bereich der Reinraumproduktion tätig und seit 2000 mitverantwortlich für den Aufbau der Thematik der Technischen Sauberkeit. Die Standards VDA 19.1 + 2 und ISO 16232 wurden von ihm geprägt. Aktuelle Themen sind die Reinheitsvalidierung in der Medizintechnik sowie die Messung filmischer Kontaminationen.
    Dr.-Ing. Markus Rochowicz · Fraunhofer Institut für Produktionstechnik und Automatisierung, Stuttgart

    Korrespondenz:

    Dr.-Ing. Markus Rochowicz, Gruppenleiter Reinheitstechnik, Fraunhofer Institut für Produktionstechnik und Automatisierung (IPA), Abteilung Reinst- und Mikroproduktion, Nobelstraße 12, 70569 Stuttgart; e-mail: markus.rochowicz@ipa.fraunhofer.de

    Zusammenfassung

    Dieser Beitrag untersucht, inwieweit die Pharmaproduktion vom Prinzip des Sauberraums lernen kann, der sich in anderen Branchen zur Beherrschung von Partikelverunreinigungen weit größer als 5 μm etabliert hat. Neben den Grundzügen des Sauberraums werden die verwendeten Messtechniken vorgestellt, die dort zur Erfassung und Charakterisierung kritischer Partikel auf Produkten oder im Fertigungsumfeld Einsatz finden. Gerade diese Messtechniken, deren Einsatz auch anhand von Beispielen erläutert wird und die mittlerweile in zahlreichen Branchen zur Anwendung kommen, bieten ein großes Potenzial in der Pharmaproduktion. Damit ist es möglich, Partikelgrößenbereiche zu erschließen, die mit den gängigen Messgeräten zur Überwachung von Produktionsreinräumen nicht mehr zugänglich sind.

    Einleitung und Problemstellung

    In der Pharmaindustrie ist der Einsatz von Reinräumen verschiedener Good-Manufacturing-Practice(GMP)-Klassen (A-D) in der Produktion normativ festgeschrieben. Ebenso hat sich in der Fertigung von Medizinprodukten, mit denen Pharmazeutika verabreicht werden (z. B. dort, wo es um die Injektion oder Infusion von Medikamenten geht), der Einsatz von Reinräumen für Montage und Verpackung weitgehend etabliert. Solche Reinräume sind hinsichtlich luftgetragener Partikel und Keimbelastung genau spezifiziert und werden regelmäßig überwacht. Die regulativ und messtechnisch erfassten Partikelgrößen liegen in einem Bereich von 0,5–5 μm.

    Luftpartikelzähler zur Messung von flugfähigen Partikeln sind zur Überwachung der Luftreinheitsklasse in Reinräumen sehr gut geeignet, können aber nicht zur Erfassung größerer, schnell sedimentierender Partikel eingesetzt werden (Abb.  1).

    Gerade bei Pharmaprodukten wie Infusionslösungen sind laut europäischer oder US-amerikanischer Pharmacopoeia (Ph. Eur. oder USP) auch Partikel >25 μm in bestimmten Konzentrationen zugelassen. In daraus abgeleiteten Normen für Infusions- oder Transfusionsgerätschaften (z. B. ISO 1135-4 oder ISO 8536-4) sind sogar Partikel >100 μm spezifiziert (Abb.  2). Diese „großen“ Partikel lassen sich allerdings allein mit Reinluft- bzw. Reinraumtechnik nicht mehr sicher beherrschen, da sie i. d. R. nicht mehr luftgetragen sind, sondern nach ihrer Entstehung und Freisetzung sehr schnell sedimentieren. Auch eine Reinigung von Arbeitsplätzen, Produktionsanlagen oder Räumlichkeiten kann nur das Risiko der späteren Verschleppung von Verunreinigungen reduzieren, nicht deren Erzeugung oder Freisetzung. Luftpartikelzähler, wie sie zur Überprüfung der Reinräume und Reinluft eingesetzt werden, sind ebenfalls zur Erfassung dieser „großen“, aber noch nicht für den Menschen sichtbaren Partikel ungeeignet. Die zur Sicherung der Sauberkeitsqualität in der Pharmaindustrie eingesetzten und etablierten Methoden haben in diesem Bereich deutliche Schwächen.

    Vorstellung eines branchenfremden Lösungsansatzes

    Vor einer ganz ähnlichen Problemstellung standen vor etwa 10 Jahren die Automobil- und deren Zulieferindustrie. So sind z. B. in modernen Diesel-Einspritzsystemen mit Einspritzdrücken bis zu 2 500 bar keine Partikel >200 μm mehr zulässig, da sie für die Funktion des Systems selbst kritisch sein können. Ähnliches findet sich im Bereich der Antiblockiersysteme mit kleinsten Regelventilen: Dort bekommt die Partikelsauberkeit neben der funktionalen auch eine sicherheitsrelevante Komponente und ähnliche Partikelgrößen gelten als kritisch. Mittlerweile werden für einzelne Systeme noch kleinere Partikel spezifiziert, sodass die Sauberkeitsvorgaben für manche Systeme im Automobil durchaus mit denen für Infusionslösungen aus der Pharmaindustrie verglichen werden können. Auch in der Automobilindustrie konnte ein Reinraum allein nicht die Lösung zur Beherrschung der Sauberkeitsfragen in der Produktion darstellen, da – wie schon erwähnt – damit nur mikroskopische und flugfähige Partikel beeinflusst und beherrscht werden können. Die Lösung für die Automobilindustrie, die auch in einem umfangreichen Leitfaden des Qualitätsmanagement-Zentrums des Verbands der deutschen Automobilindustrie (VDA-QMC), dem VDA 19 Teil  2, dokumentiert ist, ist der sog. Sauberraum bzw. die Sauberzone (Abb.  3).

    Bei Sauberräumen bzw. Sauberzonen trennt man sich von den Luftreinheitsklassen, die in Reinräumen spezifiziert sind und überwacht werden. Vielmehr geht man von den Sauberkeitsspezifikationen der Produkte aus und leitet daraus Maßnahmen für die Fertigungsumgebung, die Logistik, das Personal und die Montageeinrichtung ab. Dass diese Konzepte gerade bei den großen, sehr schnell sedimentierenden Partikeln wirkungsvoll sind, belegt Abb.  4. Die hier gezeigten Messwerte für jeweils konventionelle Fertigung, Sauberzone, Sauberraum und Reinraum stellen dabei Mittelwerte aus 5 verschiedenen Firmenstandorten dar, d. h. den Mittelwert aus 5 verschiedenen konventionellen Fertigungen ohne Sauberkeitsmaßnahmen, 5 verschiedenen Sauberzonen mit entsprechenden Maßnahmen usw. Betrachtet wurden hierbei Partikel >100 μm und >600 μm. Sehr gut zu erkennen ist der große Sauberkeitshub beim Übergang von der konventionellen Fertigung zur Sauberzone. Auch zum Sauberraum zeigt sich nochmals eine Verbesserung der Sauberkeit und selbst im Reinraum finden sich in diesen Analysen noch solche großen Partikel. Letztere sind aber nicht durch die gefilterte Erstluft der Räume zu erklären, sondern durch Fertigungsprozesse in den betrachteten Reinräumen.

    Die Anwendbarkeit in der Pharmaindustrie

    Sicherlich lassen sich diese Sauberzonen- und Sauberraumkonzepte nicht auf die Pharmaproduktion übertragen, da – wie oben bereits erwähnt – die Fertigungsumgebung in der Pharmaproduktion durch die GMP auf verschiedene Reinraumklassen reglementiert ist. Aber ein Blick auf die dort verwendete Messtechnik kann sich durchaus lohnen, um die ebenfalls bereits oben angesprochene Lücke bei der Überwachung großer, nicht flugfähiger Partikel zu schließen. Die dabei verfolgten Ansätze, z. B. das Partikelmonitoring von Bauteilen, Räumen und Fertigungsprozessen, basieren auf dem Einsatz vollautomatisierter Partikelzählmikroskope. Diese gehören heute zu den Standardwerkzeugen der Qualitätssicherung in der Automobilindustrie und können je nach optischer Auflösung für Partikel ab 2 μm eingesetzt werden (Abb.  5). Interessanterweise wird diese Messtechnik, wie sie für die Automobilindustrie entwickelt wurde, zunehmend auch von anderen kontaminationskritischen Branchen adaptiert, z. B. der Luft- und Raumfahrt, der optischen und feinwerktechnischen Industrie sowie der Medizintechnik.

    Die Mikroskope, die neben einer automatisierten Partikelzählung und -vermessung auch eine Typisierung nach metallischem Glanz oder Textilfaserform erlauben, werden z. B. zur Untersuchung der Produkt- und Bauteilsauberkeit sowie zur Untersuchung der Fertigungsumgebung oder zur Bewertung von Fertigungsprozessen eingesetzt.

    Die Untersuchung von Produkten und Bauteilen

    Eine direkte automatisierte Erfassung, Vermessung und Typisierung von Partikeln ist allerdings für die allerwenigsten Bauteile möglich. Häufig bieten die zu untersuchenden Oberflächen einen schlechten optischen Kontrast oder die funktionsrelevanten Oberflächen liegen im Inneren von Bauteilen oder Baugruppen, wie etwa bei einer Kraftstoffpumpe im Automobil oder einer Injektionskanüle. Für die Partikelanalyse werden dazu in einem Sauberkeitslabor über eine Extraktion mit Flüssigkeit, durch Spritzen, Ultraschall, Innenspülen oder Schütteln die Partikel zunächst von den Bauteilen abgereinigt, wie in Abb.  6 exemplarisch gezeigt.

    Die Wirkungsweise der Extraktion wird über genau festgelegte Prozeduren hinsichtlich ihrer Effektivität qualifiziert. Im nächsten Schritt werden die extrahierten Partikel auf einer Analysefiltermembran abgeschieden, die dann mit Partikelzählmikroskopen automatisiert ausgewertet werden können. Die Ergebnisse dieser Partikelanalyse werden dann mit den zulässigen Sauberkeitsgrenzwerten der untersuchten Bauteile bzw. Produkte verglichen – so wird die Einhaltung der zulässigen Sauberkeitsspezifikation geprüft.

    Die Untersuchung der Fertigungsumgebung oder Bewertung von Fertigungsprozessen

    Gerade bei der Bewertung größerer Partikel ist nicht die Erfassung flugfähiger, luftgetragener Partikel – i. d. R. im Mikrometer- oder Submikrometerbereich – aussagekräftig (wie bei der Messung mit Luftpartikelzählern), sondern die Erfassung sedimentierender Partikel, die ein tatsächliches Risiko für die Verschmutzung von Bauteilen und Oberflächen darstellen. Hierzu werden spezielle Sedimentationsflächen verwendet, in denen Partikel über eine adhäsive Schicht gebunden werden. Diese Sedimentationsfallen können nach einer festgelegten Ausliegezeit, z. B. einer Schicht oder einer Woche, verschlossen und dann zur Auswertung ins Labor gebracht werden. Da diese Sedimentationsfallen bzgl. Maßen und Form an die Analysefiltermembranen angepasst sind (Durchmesser 47 mm), die – wie oben beschrieben – für die Bauteilsauberkeitsanalysen eingesetzt werden, können sie ebenfalls mit diesen Partikelzählmikroskopen ausgewertet werden. So wurden z. B. die Analyseergebnisse, die in Abb.  4 gezeigt werden, mit solchen Sedimentationsfallen in Verbindung mit automatisierten lichtoptischen Mikroskopen ermittelt.

    Diese Sedimentationsfallen können aber nicht nur zur Überwachung der Sauberkeit einer Fertigungsumgebung verwendet werden, sondern auch zur Untersuchung der Partikelabgabe von Fertigungsverfahren oder Montageschritten, wie etwa einem Schraubprozess. Dazu werden (wie in Abb.  7 gezeigt) die Sedimentationsfalle direkt unter den zu untersuchenden Fertigungsschritt positioniert und die dort entstehenden Partikel für die spätere mikroskopische Analyse gesammelt.

    Mithilfe solcher Sedimentationsfallen können nun komplette Prozessketten bewertet und so das Risiko für die Verschmutzung von Bauteilen ermittelt werden. Abbildung 8 zeigt exemplarisch eine solche Prozesskettenanalyse. Sehr gut zu erkennen sind die starken Unterschiede, die sich in den einzelnen Prozessen zeigen, von sehr schmutzigen Prozessen, wie hier der Messpunkt 3 mit einer manuellen Umsetztätigkeit in konventioneller Fertigungsumgebung, bis hin zu Messpunkt 6 einem Lackierschritt in Reinraumumgebung.

    Ursachenforschung und Prozessoptimierung

    Neben den automatisierten lichtoptischen Mikroskopen, die zusätzlich zu den geometrischen Merkmalen von Partikeln nur eine sehr einfache Typisierung erlauben, werden insbesondere für die Ursachenforschung oder Prozessoptimierung immer mehr vollautomatisierte Rasterelektronenmikroskope mit Röntgenspektralanalyse (REM/EDX-Systeme) eingesetzt (Abb.  9). Damit ist es möglich, die elementare Zusammensetzung der detektierten Partikel zu bestimmen und so eine Materialklassifizierung durchzuführen. Werden z. B. in einer Bauteilsauberkeitsanalyse Partikel einer kritischen Größe oder Anzahl bestimmt, kann deren Material vollautomatisiert ermittelt werden. Treten nun in einer Prozesskettenbewertung ähnliche Partikel hinsichtlich Größe und Material auf, kann so die Ursache der kritischen Partikel ermittelt und nachfolgend abgestellt werden.

    Im nächsten Beispiel wird gezeigt, wie diese Messmethoden, die ursprünglich für die Automobilindustrie entwickelt wurden, ebenfalls erfolgreich in der Medizintechnik bei der Herstellung von Medizinprodukten anwendbar sind, die in den Blutkreislauf des Menschen eingesetzt werden (Abb.  10).

    Ausgangspunkt bildeten die Ergebnisse einer partikulären Sauberkeitsanalyse des Medizintechnikprodukts nach VDA Band 19, bei dem in der Messung mit dem automatisierten Lichtmikroskop ein großer Anteil metallisch glänzender Partikel gefunden wurde (Abb.  10 ganz links). Die weiterführenden Analysen im automatisierten Rasterelektronenmikroskop zeigen, dass die Elementzusammensetzung der Mehrzahl dieser Partikel auf einen hochlegierten Stahl schließen lässt (Abb.  10, zweite von links).

    Um im weiteren Verlauf der Untersuchung eine genaue Zuordnung der Herkunft der Partikel machen zu können, wurden Sedimentationsfallen an vermeintlich kritischen Stellen in der Produktionsumgebung bzw. an potenziell kritischen Produktionsprozessen ausgelegt. Mithilfe dieser Vorgehensweise konnte in einem ersten Schritt, der Auswertung mit dem Lichtmikroskop, eine Stelle in der Produktion lokalisiert werden, an der ebenfalls zahlreiche metallisch glänzende Partikel auftreten (Abb.  10 Mitte rechts). Die anschließende automatisierte Bestimmung der Elementzusammensetzung der sedimentierten Partikel mit Rasterelektronenmikroskop und Röntgenspektralanalyse bestätigt, dass die hier in der Produktion gefundenen Partikel mit denen übereinstimmen, die auf den Medizinprodukten gefunden wurden (Abb.  10 rechts). Die Quelle der unerwünschten Partikel konnte also zunächst eingegrenzt und dann sicher identifiziert werden.

    Fazit

    Die Konzepte des Sauberraums oder der Sauberzone, die sich über sauberkeitsrelevante Maßnahmen definieren und nicht über eine Luftpartikelkonzentration wie im Reinraum, kann nicht auf die Pharmaproduktion übertragen werden, da hier die einzusetzenden Reinraumklassen klar über Regelwerke festgeschrieben sind. Die Prüfmethoden zur Bestimmung der Partikelsauberkeit von Produkten, Bauteilen, Umgebung und Prozessen, die in der „Sauberraum-Welt“ zur Beherrschung größerer, nicht luftgetragener Partikel >5 μm entwickelt wurden, haben dagegen ein sehr großes Potenzial auch für die Pharmaproduktion. Diese Methoden können durch die Verwendung automatisierter Lichtmikroskope oder ebenfalls automatisierter Rasterelektronenmikroskope mit Röntgenspektralanalyse angewendet werden und bieten einem hohen Informationsgehalt. Die dazugehörigen Probenahmekonzepte wie Flüssigkeitsextraktion mit anschließender Analysefiltration oder die Verwendung von Sedimentationsfallen lassen sich hier ebenfalls sehr gut anwenden und können über etablierte Methoden validiert werden.