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Herzlich Willkommen im Auditorium! Manchmal ist schneller besser. Der zunehmenden Online-Nutzung folgend erscheinen im Auditorium unserer Fachzeitschrift cleanroom & processes zusätzliche Beiträge von Unternehmen und Autoren aus dem Reinraumumfeld. Der Schnelligkeit geschuldet durchlaufen diese Beiträge kein Peer-Review. Für die Qualität der Inhalte steht der jeweilige Autor. Bei Fragen nutzen Sie bitte seine Kontaktadresse am Beitragsende. Die Beiträge im Auditorium erscheinen ausschließlich online. Wenn neue Beiträge hinzukommen, erfahren Sie´s im Newsletter CLEANROOM-IMPACT. Schon angemeldet? Und jetzt viel Spaß beim Reinlesen! |
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![]() | Newsletter Februar 2023 Keine erfolgreiche CCS ohne systematisches QRM? | |
Simon Fiala, comprei Reinraum-Handel- und Schulungs GesmbH
AusgangslageEin Blick auf die gelebte Praxis im pharmazeutischen Umfeld zeigt: Etablierte Maßnahmen der Kontaminationskontrolle und deren Dokumentation liegen oftmals in sehr heterogener Tiefe und teilweise unzureichender Konsistenz vor. Eine nähere Betrachtung macht sichtbar, dass die betreffenden Dokumente und die dargelegten Maßnahmen vielfach kaum mit dem tatsächlichen Fehlerpotential bei der Herstellung steriler Arzneimittel korrespondieren. Immer wieder ergibt sich das Bild eines Cocktail-Mix aus empirischen Daten und regulativen Anforderungen, gefärbt von subjektiven Wahrnehmungen und Eindrücken – anstatt einer systematischen und nachvollziehbaren Vorgehensweise aufgrund einer risikobasierten Betrachtung und entsprechenden Ableitung. Und genau dieses Spannungsfeld scheint die neue Version des Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) des EU-GMP-Leitfaden aufzugreifen. Die Leitlinie betont, wie Hersteller neue Möglichkeiten nutzen können, die sich aus der Anwendung eines verbesserten Prozessverständnisses ergeben, indem innovative Werkzeuge verwendet werden, wie unter anderem in den ICH-Guidelines Q9 „Quality Risk Management“ und Q10 „Pharmaceutical Quality System“ beschreiben. Als zentrales Ziel das Annex 1 in der neuesten Version kann die Sicherstellung adäquater Kontaminationskontrolle verstanden werden (Sterility Assurance, Bioburden, Pyrogene, Partikel) ? basierend auf einem genauen Verständnis der Art des Produkts und der Prozesse. Für den Anwender wächst somit die Notwendigkeit, geeignete Tools des Risikomanagement aus einem umfassenden Methodenkoffer auszuwählen und gezielt einzusetzen – im Besonderen für die Etablierung einer nun dezidiert geforderten Kontaminations-Kontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS). Selbstverständlich unterstützen diese Werkzeuge auch vielfältige weitere Belange im Spannungsfeld der pharmazeutischen Qualitätssicherung und des gelebten Qualitätsmanagements. Der Einsatz etablierter Tools für die systematische Determinierung bestehender Risken soll ein solides Fundament für das Setup einer umfassenden übergeordneten Kontaminations-Kontrollstrategie bilden. Anders ausgedrückt kann die These erhoben werden: Es ist keine erfolgreiche Kontaminations-Kontrollstrategie ohne systematisches Qualitätsrisikomanagement möglich. Abbildung 1: Die Auswahl der Methoden muss gut durchdacht sein (Quelle aller Abbildungen: comprei).Augen auf bei der MethodenwahlWelche Methoden zur Risikobetrachtung und welche geeigneten Werkzeuge können zum systematischen Aufbau einer CCS herangezogen werden? Worauf ist bei Auswahl und Anwendung zu achten? Für eine erfolgreiche Selektion ist es essenziell, standardisierte Gütekriterien anzuwenden und sie für den unternehmensspezifischen Anwendungszweck zu reflektieren bzw. validieren. Als Gütekriterien für die Verifizierung von Methoden und die methodische Reflexion seien folgende genannt (vgl. Hussy, Schreier, Echterhoff, 2013):
Unter Berücksichtigung dieser Gütekriterien kann nun aus einer umfangreichen Toolbox gezielt ausgewählt werden. Ein Beispiel dafür, wie unterschiedliche Werkzeuge des Qualitätsrisikomanagement (QRM) zielführend ausgewählt und miteinander kombiniert werden können, wird im Folgenden dargestellt: Die etablierte und vielfach geläufige Methode des Ishikawa-Diagramms oder Fishbone-Diagramms eignet sich in diesem Kontext sehr gut als Brainstorming-Tool. Dieses qualitative Instrument erlaubt es, negative kritische Einflussgrößen kategorisiert zu sammeln. Das hiermit erschlossene Risikomaterial wird – mit dem Ziel der Quantifizierung des Risikopotentials und strategischer Ableitung von Maßnahmen – einer Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) zugeführt. Das Bewertungssystem der FMEA erlaubt es, das gesammelte Risikomaterial als Input-Parameter auszuwerten und für die weiterführende Analyse differenziert zu betrachten. Die Output-Parameter der FMEA können nun systematisch in eine SWOT-Analyse transferiert werden.
SWOT-Analyse und TOWS-MatrixDie SWOT-Analyse (engl. Akronym für Strengths, Weaknesses, Abbildung 2: Schema einer SWOT-Analyse.Dieses Beispiel soll Möglichkeiten der zielgerichteten Verzahnung von QRM-Methoden und Werkzeugen aufzeigen. Die aufgezeigte strategische Verknüpfung von sorgfältig aus dem Methodenkoffer ausgewählten Instrumenten ermöglicht dem Anwender:
Diese neuartige, den Stand der Wissenschaft und Technik repräsentierende Vorgangsweise bietet dem Anwender vielfältigen Nutzen für die Etablierung hochwirksamer Strategien zur Kontaminationskontrolle. Die lückenlose Rückführbarkeit und die erfolgte Maßnahmenvalidierung sichern die harmonisierte Vorgangsweise ab.
FazitPraktisch angewandt bietet die Vorgehensweise Orientierung, die Erwartungen des GMP-Leitfaden Annex 1 (Anwendung der Prinzipien des QRM) in einer Form zu erfüllen, die dem Zweck dieser Forderung entspricht und dem tatsächlichen Erfolg der CCS dient. Damit ist auch unsere These gestützt:
Kontakt: Simon Fiala Im Detail wird comprei diese These auch auf den Lounges Cleanroom Processes (18.–20. April, Karlsruhe) herausfordern, insbesondere beim Vortrag "These: Keine erfolgreiche CCS ohne systematisches QRM" am 18. April 2023 um 16:30 Uhr. Sie sind herzlich willkommen! | ||
![]() | Newsletter Januar 2023 Pharmaceutical Robots: Third-party testing to meet GMP requirements for pharmaceutical Manufacturing | |
Dominique Schmeer, 31. Januar 2023Aseptic robots are increasingly replacing manual production in the pharmaceutical industry. Stäubli partnered with SKAN in the development of its Stericlean robots in order to optimise product design. The article shows the advantages of independent third-party testing for both the manufacturer and the customer. The pharmaceutical industry has slowly but steadily shifted from a human-centric environment to a fully automated one. Ever stricter requirements regarding hygiene, safety, and productivity are all pushing the industry away from manual production, and the COVID-19 pandemic has accelerated this change. Recently, regulatory requirements have become even more restrictive with the revision of EU GMP Annex 1: “Manufacture of Sterile Medicinal Products” (25 Aug 2022). The use of robotics is mentioned in Section 2 with the following wording: "Robotic systems … should be considered to increase the protection of the product from potential extraneous sources of … particulate and microbial contamination such as personnel …" According to the new Annex 1, robotic systems are finding their place in this sensitive area of sterile pharmaceutical manufacturing. Stäubli Stericlean, which launched in 2009, was the first range of robots to fulfil aseptic operation requirements as mandatory for working in an ISO 5/Grade A environment, particularly for use inside isolators and restricted access barrier systems (RABS).
An opportunity for a more complete GMP compliance documentation packageTo meet the new GMP requirements and further develop the quality of its Robotic portfolio, Stäubli entered into a partnership with SKAN, the leading manufacturer of isolator and aseptic processing systems and specialists in pharmaceutical and aseptic environments, in Aug 2021. SKAN’s analytical services (SKANalytix) helped Stäubli to improve the design of its robots for use in an aseptic environment and enhance the cleanability, hygienic design, and surface decontamination capabilities with vaporised or nebulised hydrogen peroxide, alongside other important considerations (detailed below) that make the robot suitable for installation in the highest pharmaceutical cleanroom class ISO 5/Grade A for aseptic manufacturing. All the tests aim to provide the robots with the much-needed GMP compliance documentation package that customers demand.
Independent, third-party analytical supportThe SKANalytix service provides independent, third-party analytical support for questions and concerns related to aseptic processing and isolators and also produces studies and conducts tests to evaluate the pharmaceutical process safety and operator safety of the robots in isolator and cleanroom technology. The collaboration between Stäubli and SKAN has led to the development of new features such as the hygiene design in critical areas or the design of the sealing for the Stericlean package, which ensures that the robots are suitable for aseptic manufacturing conditions. Hygienic design is key aspect to ensure that a robot is suitable for working in an aseptic environment. The requirements for the design are manifold.
GMP requirements for robots in an aseptic environmentTwo main factors are particularly important: Firstly, it must be possible to properly clean and decontaminate the entire outer surface of the robot. Otherwise, there is a risk that the aseptic processing conditions cannot be maintained. The surface material and gasket materials must be chosen accordingly, and the design must allow for easy access and cleaning. The second main factor is the moving parts, which pose the greatest risk for particle generation. Therefore, special attention needs to go into the design and the sealing of joints. In particular, there should be no gaps in the joints of the robot’s outer shell where microorganisms could accumulate and grow. The surface roughness Ra must not exceed 0.8 µm to prevent fungi or bacteria from colonising and to allow for efficient cleaning. The surface must withstand all cleaning and surface decontamination procedures, especially vaporised hydrogen peroxide (H2O2), which is used for surface decontamination inside isolators. A robot should not generate turbulence in the unidirectional airflow when in motion. Particles released during movement must not exceed a defined low threshold to ensure compliance with ISO 5/Grade A standards. Lastly, all areas must be accessible so that the robot can be easily cleaned and decontaminated and no substances, particles, or microorganisms can accumulate, build up, or pool. (Fig. 2 and 3 show the cleaning performance. Fig. 4 shows the test performance according to ISO 5/Grade A requirements.)
Intensive testing for robot cleanability, resistance, and movement in an isolatorThe Stäubli Stericlean TS2-60 and TX2-40, -60, and -90 robots have been subjected to SKANalytix’s intensive testing to determine what improvements could be made to further tailor the design to the cleanroom isolator environment. As an example, robocell – the first fully EU-GMP-Annex-1-compliant, fully robotic aseptic filling line, which was a collaboration between groninger and SKAN – also benefited from the tests (fig. 1). The robocell received the 2022 ISPE DACH Future Robotic Award for their GMP Annex 1 Compliance Robotic integration. Figure 1: Robocell fully robotized aseptic filling (Source: SKAN) Each test provides information about a specific aspect of the robot design. Altogether, they provide a complete picture of a robot and its suitability for use in an isolator. The individual tests take between a few hours and several weeks. The procedure for each test is briefly described below:
1. Cleanability of the equipmentThe robot is sprayed with a fluorescent tracer substance, e.g. riboflavin, before being cleaned. After cleaning, the remaining fluorescence helps identify weaknesses in the design. It shows where accessibility is insufficient, and contamination is difficult to remove or could build up. Testing can go further by precisely spiking surrogate contaminations and detecting them down to the nanogram level after the cleaning procedure (fig. 2 and fig. 3). Figure 2: A Stäubli robot with fluorescent tracer substance (riboflavin)(Source: Stäubli/SKAN).
2. Chemical and microbiological resistanceThese tests focus on ensuring that all materials resist a panel of commonly used cleaning and decontamination agents, including vaporized or nebulized Hydrogen Peroxide (H2O2) All materials must also be inert to bacteria and mould. A standardised set of microorganisms is inoculated onto the construction material, and their growth is monitored over four weeks. 3. Adsorption/DesorptionMaterials should not adsorb H2O2 during decontamination procedures. When adsorption is strong or outgassing is slow, it can result in H2O2 concentrations inside an isolator that can be harmful to the product being handled. The decontamination process can also become unnecessarily long. SKAN practices standardised testing of H2O2 adsorption and desorption kinetics. 4. D-value testsIn microbiology, D-value is the amount of time required to achieve a 1(log) reduction (or 90% reduction) in bacteria under a given set of conditions. A low D-value equates to faster and easier decontamination. The efficiency of H2O2 decontamination can vary according to the material. Different finishings on a robot may influence how contamination is deposited on a surface, or how easily H2O2 neutralises that contamination.
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