Simon Fiala, comprei Reinraum-Handel- und Schulungs GesmbH

Ausgangslage

Ein Blick auf die gelebte Praxis im pharmazeutischen Umfeld zeigt: Etablierte Maßnahmen der Kontaminationskontrolle und deren Dokumentation liegen oftmals in sehr heterogener Tiefe und teilweise unzureichender Konsistenz vor. Eine nähere Betrachtung macht sichtbar, dass die betreffenden Dokumente und die dargelegten Maßnahmen vielfach kaum mit dem tatsächlichen Fehlerpotential bei der Herstellung steriler Arzneimittel korrespondieren. Immer wieder ergibt sich das Bild eines Cocktail-Mix aus empirischen Daten und regulativen Anforderungen, gefärbt von subjektiven Wahrnehmungen und Eindrücken – anstatt einer systematischen und nachvollziehbaren Vorgehensweise aufgrund einer risikobasierten Betrachtung und entsprechenden Ableitung.

Und genau dieses Spannungsfeld scheint die neue Version des Annex 1 (Manufacture of Sterile Medicinal Products) des EU-GMP-Leitfaden aufzugreifen. Die Leitlinie betont, wie Hersteller neue Möglichkeiten nutzen können, die sich aus der Anwendung eines verbesserten Prozessverständnisses ergeben, indem innovative Werkzeuge verwendet werden, wie unter anderem in den ICH-Guidelines Q9 „Quality Risk Management“ und Q10 „Pharmaceutical Quality System“ beschreiben.

Als zentrales Ziel das Annex 1 in der neuesten Version kann die Sicherstellung adäquater Kontaminationskontrolle verstanden werden (Sterility Assurance, Bioburden, Pyrogene, Partikel) ? basierend auf einem genauen Verständnis der Art des Produkts und der Prozesse.

Für den Anwender wächst somit die Notwendigkeit, geeignete Tools des Risikomanagement aus einem umfassenden Methodenkoffer auszuwählen und gezielt einzusetzen – im Besonderen für die Etablierung einer nun dezidiert geforderten Kontaminations-Kontrollstrategie (Contamination Control Strategy, CCS). Selbstverständlich unterstützen diese Werkzeuge auch vielfältige weitere Belange im Spannungsfeld der pharmazeutischen Qualitätssicherung und des gelebten Qualitätsmanagements. Der Einsatz etablierter Tools für die systematische Determinierung bestehender Risken soll ein solides Fundament für das Setup einer umfassenden übergeordneten Kontaminations-Kontrollstrategie bilden. Anders ausgedrückt kann die These erhoben werden: Es ist keine erfolgreiche Kontaminations-Kontrollstrategie ohne systematisches Qualitätsrisikomanagement möglich.

Abbildung  1: Die Auswahl der Methoden muss gut durchdacht sein (Quelle aller Abbildungen: comprei).

Augen auf bei der Methodenwahl

Welche Methoden zur Risikobetrachtung und welche geeigneten Werkzeuge können zum systematischen Aufbau einer CCS herangezogen werden? Worauf ist bei Auswahl und Anwendung zu achten? Für eine erfolgreiche Selektion ist es essenziell, standardisierte Gütekriterien anzuwenden und sie für den unternehmensspezifischen Anwendungszweck zu reflektieren bzw. validieren. Als Gütekriterien für die Verifizierung von Methoden und die methodische Reflexion seien folgende genannt (vgl. Hussy, Schreier, Echterhoff, 2013):
 

• Reliabilität
  Die Genauigkeit und Zuverlässigkeit einer Untersuchung.
   
• Validität
  Die Methode misst tatsächlich das, was sie messen soll.
   
• Objektivität
  Das Ausmaß, in dem ein Untersuchungsergebnis in der Durchführung, Auswertung und Interpretation vom Untersuchenden nicht beeinflusst werden kann.
   

Unter Berücksichtigung dieser Gütekriterien kann nun aus einer umfangreichen Toolbox gezielt ausgewählt werden. Ein Beispiel dafür, wie unterschiedliche Werkzeuge des Qualitätsrisikomanagement (QRM) zielführend ausgewählt und miteinander kombiniert werden können, wird im Folgenden dargestellt: Die etablierte und vielfach geläufige Methode des Ishikawa-Diagramms oder Fishbone-Diagramms eignet sich in diesem Kontext sehr gut als Brainstorming-Tool. Dieses qualitative Instrument erlaubt es, negative kritische Einflussgrößen kategorisiert zu sammeln.

Das hiermit erschlossene Risikomaterial wird – mit dem Ziel der Quantifizierung des Risikopotentials und strategischer Ableitung von Maßnahmen – einer Failure Mode and Effects Analysis (FMEA) zugeführt. Das Bewertungssystem der FMEA erlaubt es, das gesammelte Risikomaterial als Input-Parameter auszuwerten und für die weiterführende Analyse differenziert zu betrachten. Die Output-Parameter der FMEA können nun systematisch in eine SWOT-Analyse transferiert werden.

SWOT-Analyse und TOWS-Matrix

Die SWOT-Analyse (engl. Akronym für Strengths, Weaknesses, Opportunities und Threats – Stärken, Schwächen, Chancen und Risiken) stellt im Kontext des gegenständlichen Vorhabens ein Instrument der strategischen Umsetzbarkeits- und Planungsbewertung dar. Sie dient somit der Positionsbestimmung und der Strategieentwicklung für die Umsetzung der systematisch definierten Maßnahmen. Die SWOT-Analyse kann auch in systematischer Verknüpfung mit einer TOWS-Matrix herangezogen werden. Hinter TOWS steckt nicht nur die Neuordnung des Akronyms SWOT. Hier kann der Nachteil der rein qualitativ orientierten SWOT-Analyse durch das Verknüpfen mit der quantitativ orientierten TOWS-Matrix neutralisiert werden. Dieses Mixed-Methods-Model bietet die Möglichkeit, einen kennzahlenbasierenden Output zu gewinnen, ohne an Kreativität und gestalterischer Freiheit im Zuge der Analyse zu verlieren.

Abbildung 2: Schema einer SWOT-Analyse. 

Dieses Beispiel soll Möglichkeiten der zielgerichteten Verzahnung von QRM-Methoden und Werkzeugen aufzeigen. Die aufgezeigte strategische Verknüpfung von sorgfältig aus dem Methodenkoffer ausgewählten Instrumenten ermöglicht dem Anwender:

• Die umfassende Identifikation sämtlicher Risken für Produkt- und Patientensicherheit.
   
• Die Analyse und Bewertung des detektierten Risikomaterials.
   
• Das risikobasierte Festlegen von Maßnahmen (um Risiken zu eliminieren, sie auf ein akzeptables Niveau zu senken bzw. zu belegen, dass die Risiken unter Kontrolle sind).
   
• Ein klares Verständnis der Zusammenhänge und Wechselwirkungen zwischen einzelnen Elementen der CCS.
   
• Die Evaluierung der Wirksamkeit der definierten CCS-Maßnahmen und die kontinuierliche Verbesserung dieser.
   

Diese neuartige, den Stand der Wissenschaft und Technik repräsentierende Vorgangsweise bietet dem Anwender vielfältigen Nutzen für die Etablierung hochwirksamer Strategien zur Kontaminationskontrolle. Die lückenlose Rückführbarkeit und die erfolgte Maßnahmenvalidierung sichern die harmonisierte Vorgangsweise ab.

Fazit

Praktisch angewandt bietet die Vorgehensweise Orientierung, die Erwartungen des GMP-Leitfaden Annex 1 (Anwendung der Prinzipien des QRM) in einer Form zu erfüllen, die dem Zweck dieser Forderung entspricht und dem tatsächlichen Erfolg der CCS dient.

Damit ist auch unsere These gestützt:
Keine erfolgreiche Kontaminations-Kontrollstrategie ohne systematisches Qualitätsrisikomanagement!

Kontakt:

Simon Fiala
comprei Reinraum-Handel und Schulungs GesmbH
Technologiepark Villach, Europastr. 10
9524 Villach (Österreich)
E-Mail: simon.fiala@comprei.eu

Dominique Schmeer, 31. Januar 2023

Aseptic robots are increasingly replacing manual production in the pharmaceutical industry. Stäubli partnered with SKAN in the development of its Stericlean robots in order to optimise product design. The article shows the advantages of independent third-party testing for both the manufacturer and the customer.

The pharmaceutical industry has slowly but steadily shifted from a human-centric environment to a fully automated one. Ever stricter requirements regarding hygiene, safety, and productivity are all pushing the industry away from manual production, and the COVID-19 pandemic has accelerated this change.

Recently, regulatory requirements have become even more restrictive with the revision of EU GMP Annex 1: “Manufacture of Sterile Medicinal Products” (25 Aug 2022). The use of robotics is mentioned in Section 2 with the following wording:

"Robotic systems … should be considered to increase the protection of the product from potential extraneous sources of … particulate and microbial contamination such as personnel …"

According to the new Annex 1, robotic systems are finding their place in this sensitive area of sterile pharmaceutical manufacturing. Stäubli Stericlean, which launched in 2009, was the first range of robots to fulfil aseptic operation requirements as mandatory for working in an ISO 5/Grade A environment, particularly for use inside isolators and restricted access barrier systems (RABS).

An opportunity for a more complete GMP compliance documentation package

To meet the new GMP requirements and further develop the quality of its Robotic portfolio, Stäubli entered into a partnership with SKAN, the leading manufacturer of isolator and aseptic processing systems and specialists in pharmaceutical and aseptic environments, in Aug 2021. SKAN’s analytical services (SKANalytix) helped Stäubli to improve the design of its robots for use in an aseptic environment and enhance the cleanability, hygienic design, and surface decontamination capabilities with vaporised or nebulised hydrogen peroxide, alongside other important considerations (detailed below) that make the robot suitable for installation in the highest pharmaceutical cleanroom class ISO 5/Grade A for aseptic manufacturing. All the tests aim to provide the robots with the much-needed GMP compliance documentation package that customers demand.

Independent, third-party analytical support

The SKANalytix service provides independent, third-party analytical support for questions and concerns related to aseptic processing and isolators and also produces studies and conducts tests to evaluate the pharmaceutical process safety and operator safety of the robots in isolator and cleanroom technology.

The collaboration between Stäubli and SKAN has led to the development of new features such as the hygiene design in critical areas or the design of the sealing for the Stericlean package, which ensures that the robots are suitable for aseptic manufacturing conditions.

Hygienic design is key aspect to ensure that a robot is suitable for working in an aseptic environment. The requirements for the design are manifold.

GMP requirements for robots in an aseptic environment

Two main factors are particularly important: Firstly, it must be possible to properly clean and decontaminate the entire outer surface of the robot. Otherwise, there is a risk that the aseptic processing conditions cannot be maintained. The surface material and gasket materials must be chosen accordingly, and the design must allow for easy access and cleaning. The second main factor is the moving parts, which pose the greatest risk for particle generation. Therefore, special attention needs to go into the design and the sealing of joints.

In particular, there should be no gaps in the joints of the robot’s outer shell where microorganisms could accumulate and grow. The surface roughness Ra must not exceed 0.8 µm to prevent fungi or bacteria from colonising and to allow for efficient cleaning. The surface must withstand all cleaning and surface decontamination procedures, especially vaporised hydrogen peroxide (H2O2), which is used for surface decontamination inside isolators.

A robot should not generate turbulence in the unidirectional airflow when in motion. Particles released during movement must not exceed a defined low threshold to ensure compliance with ISO 5/Grade A standards. Lastly, all areas must be accessible so that the robot can be easily cleaned and decontaminated and no substances, particles, or microorganisms can accumulate, build up, or pool. (Fig. 2 and 3 show the cleaning performance. Fig. 4 shows the test performance according to ISO 5/Grade A requirements.)

Intensive testing for robot cleanability, resistance, and movement in an isolator

The Stäubli Stericlean TS2-60 and TX2-40, -60, and -90 robots have been subjected to SKANalytix’s intensive testing to determine what improvements could be made to further tailor the design to the cleanroom isolator environment.

As an example, robocell – the first fully EU-GMP-Annex-1-compliant, fully robotic aseptic filling line, which was a collaboration between groninger and SKAN – also benefited from the tests (fig. 1). The robocell received the 2022 ISPE DACH Future Robotic Award for their GMP Annex 1 Compliance Robotic integration.

Figure 1: Robocell fully robotized aseptic filling (Source: SKAN)

Each test provides information about a specific aspect of the robot design. Altogether, they provide a complete picture of a robot and its suitability for use in an isolator. The individual tests take between a few hours and several weeks. The procedure for each test is briefly described below:

1. Cleanability of the equipment

The robot is sprayed with a fluorescent tracer substance, e.g. riboflavin, before being cleaned. After cleaning, the remaining fluorescence helps identify weaknesses in the design. It shows where accessibility is insufficient, and contamination is difficult to remove or could build up. Testing can go further by precisely spiking surrogate contaminations and detecting them down to the nanogram level after the cleaning procedure (fig. 2 and fig. 3).

Figure 2:  A Stäubli robot with fluorescent tracer substance (riboflavin)(Source: Stäubli/SKAN).
Figure 3: An engineer cleaning the robot. (Source: Stäubli/SKAN)

2. Chemical and microbiological resistance

These tests focus on ensuring that all materials resist a panel of commonly used cleaning and decontamination agents, including vaporized or nebulized Hydrogen Peroxide (H2O2) All materials must also be inert to bacteria and mould. A standardised set of microorganisms is inoculated onto the construction material, and their growth is monitored over four weeks.
 

3. Adsorption/Desorption

Materials should not adsorb H2O2 during decontamination procedures. When adsorption is strong or outgassing is slow, it can result in H2O2 concentrations inside an isolator that can be harmful to the product being handled. The decontamination process can also become unnecessarily long. SKAN practices standardised testing of H2O2 adsorption and desorption kinetics.
 

4. D-value tests

In microbiology, D-value is the amount of time required to achieve a 1(log) reduction (or 90% reduction) in bacteria under a given set of conditions. A low D-value equates to faster and easier decontamination. The efficiency of H2O2 decontamination can vary according to the material. Different finishings on a robot may influence how contamination is deposited on a surface, or how easily H2O2 neutralises that contamination.
In this test, artificially contaminated parts of sample materials are decontaminated again, and the result is compared with stainless steel. Because if most of the surfaces in an isolator are stainless steel, it serves as the reference.
 

5. Particle emissions

During kinematic movement, the robot should not produce any particles that could contaminate the pharmaceutical product being handled inside the isolator. This test ensures compliance with ISO 5/Grade A requirements for a robot used inside an isolator (fig. 3).
 

Figure 3: An engineer performing a cleanroom test (Source: Stäubli).

6. Surface roughness

The surface roughness of various parts of materials is evaluated as a component of hygienic design. Parameters for both profile and area roughness are determined and the values are compared with those of the European Hygienic Engineering & Design Group (EHEDG) guidelines as well as SKAN’s internal specifications.

7. Seal tightness

In addition to SKAN’s tests, Stäubli carries out its seal tightness test. By IP65 requirements, seal tightness is measured during dynamic and static movement.

Applying SKAN’s results to improve robot design for pharmaceutical use

Testing resulted in a major benefit for Stäubli: It led to major progress in R&D design. Comparing and combining Stäubli’s test results with those of SKANalytix allowed for a much more detailed understanding of the robots’ critical deficiencies. Stäubli then adapted the design to create smooth, cleanable surfaces and improve the decontamination capability of all surfaces and all materials. In addition, testing also makes it possible to check whether the changes made have led to an improvement.

Advantages for customers

The procedure also has a major advantage for customers: The outcome is greater transparency in terms of the robot’s performance. The customer can now receive transparent and neutral proof of a robot's mechanical and aseptic capabilities.

Microbiological, adsorption and desorption, and D-value tests are all important for customers. This scientific data is now part of the GMP compliance documentation package that is delivered along with each robot. As cleaning procedures may differ from customer to customer, the tests allow the customer to adapt their cleaning methods to different equipment, activities, and required cleaning thresholds.

This is all the more relevant, as manufacturers are not obligated to provide test results. However, Stäubli has chosen to do so in order to strengthen the confidence of its customers and partners. Neutral documented results prove that Stäubli robots fulfil their essential role in isolators.

Kontakt:
SKAN AG
Dominique Schmeer
Marketing Communication Manager
Kreuzstr. 5
4123 Allschwil (Schweiz)
E-Mail: Dominique.Schmeer@skan.ch