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    Abbildung 1: Herstellungswege für sterile Arzneimittel (Quelle der Abb. 1 und 2: die Autoren).

    Aseptische Herstellung steriler Arzneimittel

    Faktoren zur Verhinderung einer Produktkontamination

    Produktion

    Key Words: Aseptische Prozessierung, Kontaminationskontrolle, Sterilität, Barrier-Konzept, Automation

    Prof. Dr. Andreas Schmid und Nathaly Lessau · Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Sigmaringen

    Korrespondenz:

    Prof. Dr. Andreas Schmid, Hochschule Albstadt-Sigmaringen, Anton-Günther-Str. 51, 72488 Sigmaringen; E-Mail: schmida@hs-albsig.de

    Prof. Dr. Andreas Schmid
    Andreas Schmid ist seit 2012 Professor an der Hochschule Albstadt-Sigmaringen. Seit 2013 ist er Dekan der Fakultät Life Sciences. Seine Lehrgebiete liegen in den Bereichen Steril- und Reinraumtechnik sowie Biotechnologie. Vor seinem Ruf an die Hochschule war er nach dem Studium der Biotechnologie und der Promotion am European Neuroscience Institute der Universität Göttingen mehrere Jahre als Leiter der GMP-Qualitätskontrolle und als wissenschaftlicher Mitarbeiter bei CureVac tätig.
    Nathaly Lessau
    Nathaly Lessau ist Studierende im Bachelorstudiengang Pharmatechnik der Hochschule Albstadt-Sigmaringen. Sie befindet sich im 7. Fachsemester. Vor Beginn des Studiums absolvierte sie eine Ausbildung zur Pharmazeutisch-kaufmännischen Angestellten und zur Pharmazeutisch-Technischen Assistentin.

    Zusammenfassung

    Wenn eine terminale Sterilisation nicht möglich ist, werden sterile Arzneimittel unter aseptischen Bedingungen hergestellt. Hierbei werden zum Schutz des Produkts vielfältige Maßnahmen zur Kontaminationskontrolle kombiniert. Den äußerst hohen Maßstäben an die Produktionsräume, -anlagen und -prozesse wird mit weitreichenden qualitätssichernden Instrumenten begegnet. Dabei ist es besonders wichtig, die Gefahr, die vom größten Kontaminationsfaktor – dem Personal – ausgeht, zu minimieren.

    Einleitung

    Der Pharmamarkt zeigt seit vielen Jahren ein stetiges Wachstum, das sich nach den Prognosen auch in den kommenden Jahren fortsetzen soll, getrieben durch besonders hohe Wachstumsraten im Bereich der Biopharmazeutika [1]. Bei diesen auch als Biologics bezeichneten Arzneimitteln handelt es sich i. d. R. um sterile Liquida oder – zur Erhöhung der Produktstabilität – gefriergetrocknete Produkte, die parenteral verabreicht werden. Biologics enthalten biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe, meist Proteine. Diese Wirkstoffe zeichnen sich durch eine geringe Temperaturstabilität und häufig eine hohe Empfindlichkeit gegenüber weiteren physikalischen und chemischen Einflüssen aus.

    Für die Herstellung steriler Arzneimittel ist nach den regulatorischen Vorgaben eine terminale Sterilisation im Endbehältnis stets die erste Wahl. Im Bereich wässriger Produkte muss hierbei, sofern das Produkt den Bedingungen standhält, eine Dampfsterilisation bei mindestens 121 °C mit einer Dauer von mindestens 15 min zum Einsatz kommen (Abb. 1) [2]. Ziel der Sterilisation ist die validierte Sicherstellung eines Sterility Assurance Level von ≤ 106. Die Abfüllung von Produkten, die in der Folge terminal sterilisiert werden, muss nach den Vorgaben des GMP-Annex 1 mindestens in einer Klasse-C-Umgebung stattfinden [3]. Ist, wie bei den Biologics, aufgrund der hohen Temperaturempfindlichkeit der Wirkstoffe, eine Dampfsterilisation bei den zuvor genannten Referenzbedingungen nicht möglich, kann theoretisch auf andere Temperatur/Zeit-Kombinationen ausgewichen werden, welche in der Praxis jedoch ebenso nicht mit den biologischen Wirkstoffen kompatibel sind [2]. In diesen Fällen verbleibt als Möglichkeit zur Gewährleistung der Sterilität die Sterilfiltration (im Anschluss an eine keimreduzierende Filtration des Ansatzes, der mindestens in Klasse C erfolgen muss). An diese schließt sich eine aseptische Abfüllung (in Klasse A) in zuvor sterilisierte Primärpackmittel an, optional gefolgt von einer Gefriertrocknung (ebenso Klasse A) [3]. Ist auch eine Sterilfiltration des finalen Produkts nicht möglich, erfolgt eine aseptische Formulierung der individuell vorsterilisierten Produktkomponenten (= Ansatz in Klasse A) mit anschließender aseptischer Abfüllung und ggf. Gefriertrocknung [2].

    Abbildung 1: Herstellungswege für sterile Arzneimittel (Quelle der Abb. 1 und 2: die Autoren).

    Neben der Inline-Sterilfiltration bzw. der aseptischen Formulierung des Produkts und aseptischer Abfüllung plus optionaler Gefriertrocknung gehört auch der Verschluss des Primärpackmittels zum aseptischen Kernprozess [4]. Erst wenn dieser erfolgt ist, ist die Kontaminationsgefahr durch die Umgebung gebannt und das Produkt kann den aseptischen Arbeitsbereich verlassen. Bei einem Verschluss mit Bördelkappe, wie er bei Vials und Flaschen erfolgt, gilt das Gefäß erst als vollständig verschlossen, wenn dieses verbördelt ist. Das Setzen des Stopfens erfolgt hier, wie bei anderen Primärpackmitteln, wie Spritzen oder Karpulen, als Teil des aseptischen Kernprozesses. Das anschließende Verbördeln muss minimal durch eine Luftversorgung der Klasse A geschützt bleiben [3].

    Für die Durchführung des aseptischen Kernprozesses sind mehrere unterstützende und vorbereitende Prozesse erforderlich. Dazu gehören der Ansatz in Klasse C im Fall einer Sterilfiltration des finalen Produkts bzw. die individuelle Sterilisation der Produktkomponenten im Fall einer aseptischen Formulierung des Produkts. Darüber hinaus bedarf es der Vorbereitung und Sterilisation der Primärpackmittel und des weiteren Equipments (z. B. Formatteile der Füllmaschine) sowie des Transfers (ebenso des Produkts) in die aseptische Kernzone.

    Im Sinne einer Contamination Control Strategy, einer zentralen Forderung des Revisionsentwurfs des GMP-Annex 1, sind auf Basis eines risikobasierten Ansatzes bei allen Teilprozessen der aseptischen Herstellung Kontaminationsgefahren zu minimieren [5]. Im besonderen Fokus steht hierbei die Vermeidung einer partikulären und mikrobiellen Kontamination (einschließlich Pyrogene) mit adäquaten Maßnahmen. Die Maßnahmen zum Produktschutz werden im Falle der Verarbeitung hochaktiver, toxischer Produkte oder von Produkten mit erhöhter biologischer Schutzstufe entsprechend durch Personenschutzmaßnahmen ergänzt. Im Weiteren wird der Fokus jedoch auf den Produktschutz und damit auf Ansatzpunkte einer möglichen partikulären und mikrobiellen Kontamination sowie Maßnahmen zur Gewährleistung der Produktsicherheit hinsichtlich Sterilität gelegt.

    Faktoren und Maßnahmen zur Verhinderung einer Produktkontamination

    Kontaminationen können entweder von außen in die Fertigungsumgebung gebracht oder in dieser selbst generiert werden. Zu den wichtigsten potenziellen Kontaminationsquellen zählen u. a.

    • in den Reinraum eingebrachte Materialien und Ausgangsstoffe

    • die in den Reinraum einströmende Luft

    • Produktionsanlagen

    • Prozessmedien

    • Reinigungsmittel

    • das Personal, das hinsichtlich einer mikrobiellen Kontamination den Hauptrisikofaktor darstellt

    Für einen zuverlässigen Produktschutz müssen daher zahlreiche Faktoren berücksichtigt und vielfältige Maßnahmen miteinander kombiniert werden, ganz im Sinne der Definition des Begriffs Reinraumtechnik in der VDI-Richtlinie 2083, Blatt 11, in der dieser als „Kette aller Maßnahmen zur Verminderung oder Verhinderung unerwünschter Einflüsse auf das Produkt oder den Menschen“ beschrieben wird [6]. In der Folge wird ein Teil dieser Faktoren zur Verhinderung einer Produktkontamination (Abb. 2), die auch Bestandteil der Contamination Control Strategy nach der Revision des GMP-Annex 1 sind, jeweils mit einem Blick auf Maßnahmen und aktuelle Entwicklungen beleuchtet. Nicht weiter betrachtet werden:

    • die Faktoren Prozessmedien (Wasser, Dampf, Gase)

    • Materialien (Ausgangsstoffe und Primärpackmittel)

    • Abweichungs- und Fehlermanagement (Corrective and Preventive Action = CAPA)

    • weitere (präventive) Maßnahmen der Qualitätssicherung (wie z. B. Risikoabschätzung oder vorbeugende Instandhaltung = Preventive Maintenance)

    Abbildung 2: Faktoren zur Verhinderung einer Produktkontamination.

    Reinraum, Barrier-Konzept und Anlagen

    Die Kernprozesse aseptischer Herstellung steriler Arzneimittel finden in der Reinraumklasse A unter mindestens High-Efficient-Particulate-Air(HEPA)-gefilterter Luft mit turbulenzarmer Verdrängungsströmung (TAV), durch ein Barrier-Konzept vom umgebenden Reinraum separiert, statt. Welche Hintergrundumgebung jeweils erforderlich ist, hängt vom eingesetzten Barrier-System ab. Im Fall eines Restricted Access Barrier Systems (RABS) ist eine Umgebung der Klasse B erforderlich, bei einem Isolator mindestens Klasse D. Im aseptischen Bereich kommen bei spezialisierten Herstellern auch Blow-Fill-Seal-Anlagen zum Einsatz. Diese werden mit einer Hintergrundumgebung der Klasse C betrieben, in der Folge aber nicht weiter betrachtet.

    Ergänzend zur physikalischen Barriere wird das Eindringen von Partikeln aus dem umgebenden Reinraum entweder durch einen Überdruck innerhalb des Barrier-Systems (z. B. Isolator) oder durch eine Überströmung von Klasse A in den umgebenden Reinraum (z. B. offenes RABS) verhindert.

    Zur Sicherstellung einer aseptischen, d. h. keimfreien, Produktionsatmosphäre in Klasse A findet bei Isolatoren nach dem Rüsten der Anlage standardmäßig eine automatisierte Biodekontamination über eine Begasung mit Wasserstoffperoxid statt. Die Biodekontamination bei einem RABS erfolgt dagegen mittels manuellen Desinfektionsverfahren, die zur Erhöhung der Prozesssicherheit immer häufiger mit einer Begasung des kompletten Reinraums kombiniert werden. Bei der Auswahl der Werkstoffe, die im Reinraum bzw. für die Anlagen zum Einsatz kommen, ist es daher wichtig, dass diese beständig gegenüber den zur Biodekontamination verwendeten Agenzien sind. Für eine zuverlässige Desinfektion oder Sterilisation ist, genauso wie auch für eine einfache Reinigbarkeit, zudem das hygienische Design von Oberflächen und Anlagen von großer Bedeutung.

    Auf Basis der regulatorischen Vorgaben sind menschliche Eingriffe so weit wie möglich zu reduzieren, um mikrobiellen und partikulären Kontaminationen vorzubeugen. Durch die Barrier-Systeme wird ein direkter Eingriff des Personals in den Bereich der Klasse A bei laufendem Prozess unterbunden. Der Eingriff ist nur noch über in die Trennwand/-scheibe integrierte Handschuheingriffe möglich. Der aseptische Prozessablauf ist weitestgehend automatisiert, sodass sich Manipulationen über die Handschuheingriffe auf definierte Tätigkeiten (wie z. B. mikrobiologisches Monitoring oder Beseitigung von Störungen) beschränken.

    Doch auch für diese sind mittlerweile automatisierte Systeme verfügbar. Beispielhaft sei hier der vollautomatische Wechsel von Monitoringplatten durch Roboterarme genannt (Abb. 3). Durch den verstärkten Einsatz von Robotiklösungen ist es sogar möglich bei Barrier-Systemen im Idealfall auf Handschuheingriffe komplett zu verzichten (Abb. 4). Dadurch können die Handschuhe als Risikofaktoren vollständig wegfallen. Treten Störungen im programmierten, durch Roboter vollzogenen Prozess auf, sind diese durch Telemanipulatoren bzw. Joypads durch eine manuelle Steuerung behebbar.

    Abbildung 3: Wechsel einer Monitoringplatte durch einen Roboterarm (Quelle der Abb. 3 und 4: Syntegon Technology GmbH).
    Abbildung 4: Arbeitszelle: Isolator ohne Handschuheingriffe.

    Personal

    Nicht alle Prozesse lassen sich vollständig automatisiert ohne den Einsatz von Personal durchführen:

    • aus dem Reinraum, der den aseptischen Kernbereich mit dem Barrier umgibt, werden die Prozessanlagen bedient

    • Transferprozesse in den A-Bereich werden vorgenommen

    • Fehler werden behoben

    • qualitätssichernde Maßnahmen werden durchgeführt

    Dabei sollten jedoch in kritischen Arbeitsbereichen im Sinne einer Risikominimierung nur so viele Personen wie unbedingt nötig tätig sein. An die Reinraumklasse angepasst, trägt das Personal dabei entsprechende Reinraumbekleidung, die die Abgabe von Partikeln durch das Personal stark reduziert und aus Gewebe besteht, das selbst wenig Partikel freisetzt. In Klasse B, der Hintergrundumgebung für ein RABS, geht dies so weit, dass keine Hautstellen freibleiben und die Oberbekleidung, bestehend aus Overall, Boots, Kopfhaube mit Gesichtsmaske, Vollschutzbrille und 2 Handschuhlagen, steril bereitgestellt wird. Zudem unterstützt eine darunterliegende Reinraumzwischenbekleidung die Filterfunktion des Bekleidungssystems. Entwicklungen wie einteilige Anzüge (Overall mit direkt verbundener Kopfhaube) oder Klipp-Systeme zur Befestigung der Schutzbrille an der Haube erleichtern dem Personal das komplexe Ankleideprozedere, für welches auch eine Qualifizierung (inkl. mikrobiologischer Abklatsch der Oberbekleidung) erfolgreich durchlaufen werden muss. In Klasse C, typischerweise die Hintergrundumgebung für einen Isolator, ist der Aufwand reduziert und ein Overall in Kombination mit Haarnetz, Schuhwerk und Handschuhen, ggf. ergänzt durch Mund- und Bartschutz, ist ausreichend.

    Neben der Bekleidung spielen die persönliche Hygiene und besonders das Verhalten im Reinraum eine bedeutende Rolle, dabei vor allem das Prinzip der langsamen, kontrollierten Bewegungen. Bei Eingriffen in Bereiche der Klasse A müssen zudem die Regeln des aseptischen Arbeitens beachtet werden. Hierzu gehört u. a. die Vermeidung des direkten Arbeitens über offenen Produkten.

    Es wird angestrebt, menschliche Eingriffe in den aseptischen Kernprozess durch den Einsatz von Automations-/Robotiklösungen immer weiter zu reduzieren. Auch außerhalb der Barrier-Systeme bieten die bestehenden Technologien das Potenzial Tätigkeiten, die durch Reinraumpersonal durchgeführt werden, durch z. B. autonome, mobile Reinraumroboter zu ersetzen, wie es im Bereich der Produktionslogistik schon lange der Fall ist. Eine mögliche Anwendung wäre hier die automatisierte Durchführung einer kabellosen Handschuhprüfung (Abb. 5) an einem Barrier-System.

    Abbildung 5: Kabellose Handschuhprüfung mit einem mobilen Reinraumroboter (Quelle: anonym).

    Prozessdesign

    Wie der aseptische Prozess mit den unterstützenden und vorbereitenden Prozessen im Detail gestaltet wird, hängt neben der Wahl des Barrier-Konzepts und der Darreichungsform des Produkts stark von dem gewählten Primärpackmittel ab. Egal ob Vial, Flasche, Ampulle, Spritze, Karpule, Beutel oder geblasenes Kunststoffbehältnis: Allen Technologien ist gemein, dass

    • eine Vorbereitung der Primärpackmittel,

    • der Ansatz des Produkts,

    • Transferprozesse zur kontinuierlichen Versorgung des Abfüllprozesses mit Primärpackmittel und Produkt,

    • der Füll- und Verschließprozess sowie

    • der Transfer der verschlossenen Produktbehältnisse

    aus dem aseptischen Arbeitsbereich heraus erfolgen müssen. All diese Prozesse sind auch hinsichtlich einer möglichen Kontamination des Produkts von Bedeutung.

    Beispielhaft sei dies anhand der Vorbereitung und des Transfers von Glasvials mit dazugehörigen Stopfen und Kappen in Klasse A dargestellt. Beim klassischen Vorgehen werden die Glasvials in Klasse C einem vollautomatischen Wasch- und Ausblasprozess unterzogen, bevor diese in einem Heißlufttunnel (der als Transfersystem dient) sterilisiert und depyrogenisiert und schließlich nach einer Abkühlung der Füllmaschine in Klasse A zugeführt werden. Neben dem Wasch- und Sterilisationsprozess verhindert eine Druckkaskade eine luftgetragene Kontamination des Abfüllbereichs. Stopfen und Kappen werden in spezialisierten Behandlungsanlagen gewaschen, sterilisiert und getrocknet und in Beta-Bags oder -Container abgefüllt. Diese werden an entsprechende Alpha-Ports, die in die Wand des Barrier integriert sind, angedockt. Das Doppeltürentransfersystem (Rapid Transfer Port = RTP) erlaubt dabei einen kontaminationsfreien Transfer, ohne Eintrag der umgebenden Reinraumluft in Klasse A. Möchte man als pharmazeutischer Hersteller den eigenen Aufwand für vorbereitende Schritte reduzieren, können Primärpackmittel in der Ready-to-Use(RTU)-Ausführung zum Einsatz kommen. Im Fall der Vials sind diese vorgewaschen, genestet und verpackt in sog. Tubs und ein- oder zweischichtiger Beutelumverpackung vorsterilisiert zu erwerben. Die verbleibende Aufgabe besteht nun darin, den kontaminationsfreien Transfer in Klasse A bei gleichzeitiger Öffnung und Entfernung der Verpackungsschichten umzusetzen, wofür spezialisierte Prozesse mit Außendekontamination oder als No-Touch-Transfer (NTT) (bei Verarbeitung von Doppelbeuteln) zum Einsatz kommen. Für Spritzen und Karpulen stehen derartige Lösungen genauso zur Verfügung, auch Stopfen und Kappen sind vorgewaschen und sterilisiert erhältlich. Die Sicherstellung der Kontaminationsfreiheit wird hierbei zum Großteil auf den Lieferanten ausgelagert, der entsprechende Qualitätsstandards erfüllen und auditiert werden muss.

    Neben RTU-Verpackungen statt Bulkware sind auch Single-Use-Technologien (SUT) bedeutsam. Diese bieten den Vorteil des verringerten Vorbereitungsaufwands, da Reinigungs- und Sterilisationsprozesse (inklusive deren Validierung) für den pharmazeutischen Anwender entfallen. Gleichzeitig minimiert sich die Gefahr einer Kreuzkontamination. Jedoch rücken hier Themen wie Integrität sowie Leachables und Extractables stärker in den Vordergrund. Beispiele zu SUT im Bereich aseptischer Herstellung sind (3D-)Bags zur Produktlagerung, dazugehörige Schlauchverbindungen mit Sterilkupplungen oder spezielle Ports für den Transfer steriler Flüssigkeiten sowie Einweg-Abfüllsysteme.

    Kontrollmaßnahmen und Prozessvalidierung

    Aseptisch hergestellte Arzneimittel werden im Rahmen der Endproduktkontrolle zahlreichen Untersuchungen unterzogen. Neben einer visuellen Kontrolle auf Fremdkontaminationen erfolgen dabei auch ein Pyrogen- oder Endotoxintest sowie die Sterilitätsprüfung. In dieser werden Proben vom Anfang und Ende der aseptischen Abfüllung und nach signifikanten Interventionen eingeschlossen. Aufgrund der geringen Stichprobengröße ist die Aussagekraft der Sterilitätsprüfung jedoch limitiert. Zudem gilt nach GMP-Annex 1 der Grundsatz, dass die Sterilität „sich nicht alleine auf den letzten Herstellungsschritt oder die Prüfung des Endproduktes stützen“ darf, sondern validierte Verfahren und Kontrollmaßnahmen inklusive Monitoring erforderlich sind [3].

    Zur Sicherstellung einer keimfreien Produktionsumgebung in Klasse A erfolgt eine mikrobiologische Überwachung der Luft mittels aktiver Luftkeimsammlung und passiv über Sedimentationsplatten. Auch in diesem Bereich ist es möglich, durch den Einsatz von Robotertechnik auf Eingriffe in den aseptischen Produktionsbereich, hier das manuelle Wechseln von Agarplatten, weitestgehend zu verzichten (Abb. 3). Neben der mikrobiellen Überwachung der Luft werden kritische Oberflächen im aseptischen Arbeitsbereich am Prozessende mittels Kontaktplatten untersucht. Hierbei werden auch alle im Barrier installierten Handschuhe beprobt. Zudem muss bei Nutzung einer Reinraumklasse B auch das Bekleidungssystem des Personals abgeklatscht werden. Neben der mikrobiologischen Überwachung stellt das kontinuierliche Partikelmonitoring in einem A-Bereich eine zentrale Maßnahme dar. Ergänzend wird auch die Strömungsgeschwindigkeit innerhalb des Barriers überwacht, bei Isolatoren und geschlossenen RABS zudem die Druckdifferenz zum umgebenden Reinraum. Auch die Überwachung von Temperatur und Feuchte ist Teil des Monitoringkonzepts.

    Ein weiterer und besonders wichtiger Baustein zur Sicherstellung der Sterilität ist die Validierung des aseptischen Herstellungsverfahrens über eine Prozesssimulation, auch als Media Fill oder Aseptic Process Simulation bezeichnet. Anstatt des Produkts wird dabei steriles Nährmedium (und/oder ein Surrogat) eingesetzt. Unter Gewährleistung des Grundsatzes, dass keine Bedingungen vorliegen dürfen, die sich negativ auf das Wachstum potenziell vorhandener Keime1) auswirken, sollen alle routinemäßig durchgeführten Prozesse dabei möglichst weitgehend simuliert werden. Zusätzlich müssen in der Praxis vorkommende Interventionen (wie z. B. übliche Eingriffe in den aseptischen Prozess) und Worst-Case-Betrachtungen eingeschlossen werden. Zur Erstvalidierung sind mindestens 3 erfolgreiche, aufeinanderfolgende Prozesssimulationen erforderlich, die im Weiteren i. d. R. halbjährlich wiederholt werden [3]. Für das Personal gilt dabei das Prinzip der jährlichen Teilnahme. Im Anschluss an die aseptische Prozesssimulation müssen alle inneren Oberflächen der Gefäße durch z. B. Invertieren mit dem Nährmedium in Kontakt gebracht werden, bevor eine 14-tägige Inkubation und die Auswertung durch qualifiziertes Personal erfolgt. Keine Einheit sollte dabei mikrobielles Wachstum aufzeigen.

    Damit dies gelingt, ist es selbstredend, dass auch alle vorbereitenden und unterstützenden Prozesse, die mit der Sterilität des Produkts in Verbindung stehen, validiert werden. Insbesondere sind hier alle Verfahren zur Sterilisation (z. B. Hitzesterilisation der Primärpackmittel oder Sterilfiltration des Produkts) und Dekontamination (z. B. im Isolator) zu nennen.

    Fazit und Ausblick

    Um das Risiko einer mikrobiellen oder partikulären Kontamination zu minimieren, greifen bei der Herstellung steriler Arzneimittel vielfältige Faktoren und Maßnahmen als Bausteine einer Kontaminationskontrollstrategie ineinander. Neben dem Einsatz von Barrier- und damit verbundenen Dekontaminationskonzepten tragen Automation und Robotertechnik zu einer erheblichen Reduktion des Kontaminationsrisikos, das vom Reinraumpersonal ausgeht, bei. Manuelle Eingriffe in den aseptischen Prozess weiter zu reduzieren, ist dabei das Ziel zahlreicher aktueller Entwicklungen, wie handschuhloser Isolatoren oder robotergestütztem mikrobiologischem Monitoring. Somit kann eine noch höhere Sterilitätssicherheit erreicht und die Gefahr eines durch Kontaminationen verursachten Produktionsausschusses gesenkt werden, was bei oftmals sehr hochpreisigen Produkten wie Biologics ebenso von Bedeutung ist. Gleichzeitig begegnet man dem Trend weg von der One-size-fits-all-Medizin – unter Aufrechterhaltung eines sehr hohen Produktschutzniveaus – mit einer hohen Flexibilität der Anlagen, verbunden mit kleineren Batchgrößen und häufigeren Chargenwechseln mit unterschiedlichen Primärpackmitteltypen und -formaten. Für eine patientenindividuelle Herstellung (mit der Losgröße 1) von Arzneimitteln für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Products = ATMP) ist, besonders im Bereich der Zell- und Gewebetherapeutika, ein spezialisiertes automatisiertes und geschlossenes Prozessdesign mit weiterer Kompaktierung erforderlich.

    Neben der Trennung von Mensch und Prozess und der Erhöhung des Automationsgrads bringt auch der Einsatz von Ready-to-Fill-Lösungen und Single-Use-Technologien Vorteile mit sich, wie den Wegfall von vorbereitenden Reinigungs- und Sterilisationsprozessen, erhöhte Flexibilität oder den Ausschluss einer Kreuzkontamination. Gleichzeitig ergeben sich aber auch zusätzliche Aspekte, die im Rahmen der Contamination Control Strategy berücksichtigt werden müssen, wie der kontaminationsfreie Transfer von RTU-Verpackungen in den aseptischen Kernbereich. In Ergänzung zu den zuvor genannten Maßnahmen wird durch eine Kombination von Qualitätskontrollen, umfangreichem Monitoring, Validierung und weiteren qualitätssichernden Maßnahmen wie Schulungen usw. auch ohne die Validität einer terminalen Sterilisation bei der aseptischen Herstellung von Arzneimitteln eine sehr hohe Prozess- und Sterilitätssicherheit gewährleistet.

    Wirft man einen abschließenden Blick auf das Thema Personal, so wird dies – im Sinne des verbesserten Produktschutzes und unter Nutzung der technischen Möglichkeiten – die Eingriffsmöglichkeiten in kritischen, aseptischen Bereichen immer mehr verlieren. Dabei wird das Personal nicht überflüssig, doch die Tätigkeiten werden sich stärker Richtung Technik, Qualitätssicherung (inklusive Validierung computergestützter Systeme) und IT/Datenmanagement verschieben. Doch auch in diesen Bereichen sind mit Themen wie z. B. Künstlicher Intelligenz (KI), vorausschauende Wartung (Predictive Maintenance) und selbstvalidierende Software die nächsten Transformationen bereits voll im Gange bzw. in den Startlöchern.

    Literatur

    [1]Evaluate Ltd. (2020). Statista: EvaluatePharma – World Preview 2020, Outlook to 2026. https://de.statista.com/statistik/daten/studie/311777/umfrage/weltweiter-arzneimittelumsatz-nach-produktionstechnologie
    [2]European Medicines Agency (2019). Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container. www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-sterilisation-medicinal-product-active-substance-excipient-primary-container_en.pdf
    [3]European Commission (2008). EU Guidelines to Good Manufacturing Practice – Medicinal Products for Human and Veterinary Use – Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products. https://ec.europa.eu/health/system/files/2016-11/2008_11_25_gmp-an1_en_0.pdf
    [4]Deutsches Institut für Normung e. V. (2015). DIN EN ISO 13408-1:2015-12. Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge – Teil 1: Allgemeine Anforderungen. Beuth Verlag, Berlin.
    [5]European Commission (2020). Second Targeted Public Consultation – Revision of annex 1 of EU GMP Guide: Manufacture of Sterile Products. https://ec.europa.eu/health/system/files/2020-02/2020_annex1ps_sterile_medicinal_products_en_0.pdf
    [6]Verein Deutscher Ingenieure e. V. (2008). VDI 2083 Blatt 11:2008-01. Reinraumtechnik – Qualitätssicherung. Beuth Verlag, Berlin.

    Der letzte Zugriff auf alle Links erfolgte am 31. Mai 2022.

    Verweise

    1)z. B. Einfrieren im Rahmen einer Gefriertrocknung

    Key Words: Aseptische Prozessierung, Kontaminationskontrolle, Sterilität, Barrier-Konzept, Automation

    Originaldokument