Neue Lösung zum Konditionieren hochtoxischer APIs unter Reinraumbedingungen
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Biopharmazeutische Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) sind hochpotent. Ihre Herstellung erfordert einen besonderen Schutz der Mitarbeiter und häufig eine Klimakonditionierung des Produkts. Weiss Pharmatechnik hat dafür einen Isolator mit einem Klimaschrank als geschlossenes System zu einem Reinraum kombiniert.
APIs bieten zahlreiche innovative Möglichkeiten zur Behandlung komplexer Krankheiten wie Epilepsie, Depressionen und Alzheimer. Sie besitzen die Fähigkeit, zielgerichtet auf das Immunsystem einzuwirken. Der Umgang mit bioaktiven Wirkstoffen erfordert deshalb Schutzmaßnahmen für Mitarbeiter und Umwelt. Auch das Produkt selbst muss geschützt werden, da Umgebungsparameter wie Feuchte und Temperatur die Eigenschaften der Wirkstoffe erheblich beeinflussen können. Die Verarbeitungsschritte sind daher sehr komplex.
Mikronisierte Wirkstoffe stabilisieren
Das Containment-Klimakammer-System wurde für die Herstellung eines hochwertigen Inhalats mit Wirkstoffen der Gefahrenklasse OEB 5 entwickelt. Diese Wirkstoffe können im Rahmen einer Inhalationstherapie unter bestimmten Voraussetzungen das zentrale Nervensystem beeinflussen, indem sie „Lücken“ in der Blut-Hirn-Schranke überwinden. Für die Inhalation müssen die pulverförmigen Wirkstoffe sehr fein mikronisiert werden, um über den Riechnerv ins Gehirn zu gelangen und dort in ausreichender, gleichbleibender Konzentration verfügbar zu sein. Eine definierte Partikelgröße darf nicht überschritten werden.
Abhängig vom Prozess liegen die Wirkstoff-Moleküle nach der Mikronisierung zu einem erheblichen Teil in amorpher Form vor. Dieser Zustand ist nicht erwünscht, weil die amorphen Anteile chemisch sowie thermodynamisch nicht stabil sind und bei Alterung durch den Einfluss von Feuchte und Temperatur umkristallisieren. Hierbei verändern sich die Partikeleigenschaften durch Agglomeratbildung negativ, was nachteilige Auswirkungen auf die Bioverfügbarkeit bei intranasalen Darreichungsformen hat, da die Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke dann nicht durchbrechen können. Sie gelangen nicht mehr in ausreichender und gleichbleibender Konzentration an ihren Wirkort.
Die Lösung liegt in der gezielten Alterung des Produkts. Die Wirkstoffe werden bei hohen Temperaturen und hoher Feuchte so konditioniert, dass sich der amorphe Zustand durch beschleunigte Umkristallisationsvorgänge erheblich verringert. Bei bestimmten Konditionierungsbedingungen erfolgt die Umbildung, ohne dass sich die Partikelgröße des Wirkstoffes nachteilig verändert. Das Produkt bleibt chemisch und thermodynamisch weitgehend stabil. Das Konditionieren erfolgt üblicherweise in Klimakammern, in denen sich sehr exakte Feuchte- und Temperaturbedingungen einstellen lassen. Die Produkte werden auf Schalen oder Tablets ausgebracht und dem Klima über einen definierten Zeitraum hinweg ausgesetzt.
Der Umgang mit hochpotenten Wirkstoffen birgt ein immenses Risiko für das Produktionspersonal. Eine klassische Möglichkeit für die Handhabung dieser Produkte sind flexible Isolatoren, die an die Klimakammer angekoppelt werden. Diese sind jedoch umständlich im Handling, bei dem ein nicht unerhebliches Restrisiko für die Mitarbeiter bestehen bleibt. Auch die sichere Reinigung der Kammer birgt erhebliche Fehlerrisiken.
Klimaschrank mit Isolatortechnologie
Der neue Ansatz von Weiss Pharmatechnik nutzt einen Isolator zum Ansetzen und Vorbereiten der Trays mit den biotechnologischen Substanzen unter kontrollierten Reinraumbedingungen bei maximalem Bediener- und Produktschutz. Es herrscht eine komplette Trennung von außen nach innen und umgekehrt. Weder können die hochpotenten Wirkstoffe Menschen oder Umwelt kontaminieren, noch kann das Produkt durch Keime verunreinigt werden (Abb. 1).
Erstmals wurden für den kompletten Prozess des Ausbringens, Konditionierens und erneuten Sammelns des mikronisierten Inhalationswirkstoffs durchgehende Reinraumbedingungen geschaffen. Hierbei befindet sich der Isolator innerhalb des Reinraumes unter ISO Klasse 7 und ist unter sterilen Bedingungen für das Bedienpersonal zugänglich. Der Isolator ist direkt in die Reinraumwand eingelassen, mit einer Öffnung zu dem dahinter fest angeschlossenen Klimaschrank. An den Klimaschrank ist über einen doppelten HEPA-Filter eine autarke Luftversorgung angeschlossen. Beide Einrichtungen (Klimaprüfraum und Klimaversorgung) befinden sich also nicht innerhalb des Reinraums, sondern in dem Technikraum.
Geschlossenes System
Der mikronisierte Wirkstoff wird über einen Port in den Isolator eingeschleust. Im Isolator wird das Produkt entpackt, auf vorbereitete Trays ausgebracht und über ein Schienensystem in den angedockten Klimaschrank verbracht, um die Produkte unter zuverlässig einstellbaren Klimabedingungen zu konditionieren. Dieser Klimaschrank erfüllt erstmals dieselben Sicherheitsanforderungen wie der Isolator selbst – er steht mit seinen lufttechnischen Komponenten allerdings vollständig im Technikbereich. Dank der festen Verbindung aller 3 Komponenten und des Filtersystems bilden sie ein in sich geschlossenes Containment-System mit eigener Luftversorgung.
Das Containment-System besteht aus einem WIBOsafe Isolator, kombiniert mit einem Klimaprüfschrank Typ ClimeEvent und einem Temperiermodul Typ TempEvent. Der WIBOsafe Isolator ist in diesem Fall ein 6-Handschuhisolator zum sicheren Umfüllen der APIs und Beschicken des Klimaschranks. Der Isolator lässt sich auf zahlreiche verschiedene Arten konfigurieren und für die vielfältigsten Anwendungen einsetzen – etwa Umfüllen, Verwiegen, Dosieren, Probenahme sowie zahlreiche prozesstechnische Unit-Operations.
Der Klimaprüfschrank ClimeEvent ist ein multifunktionales System, in dem sich beliebige Klimabedingungen zuverlässig einstellen lassen. Es zeichnet sich durch einen sehr geringen Energiebedarf und flüsterleisen Betrieb aus. Auf Wunsch können Sicherheitsmaßnahmen gemäß ATEX-Richtlinie ausgeführt werden.
Zur Vorbeugung von Kondensationserscheinungen beim Betrieb unter hohen Feuchten und Temperaturen wird der Klimaschrank ClimeEvent mit einem Konstanttemperatur-Modul TempEvent kombiniert. Der TempEvent hält die Wandungstemperatur des Klimaprüfraums stabil und gewährleistet, dass die Temperatur über dem Taupunkt bleibt.
Einfaches Handling
Die Klimakammer ist von dem Isolator über eine Schiebetür mit aufblasbaren Dichtungen zugänglich. Die mikronisierten Wirkstoffe lassen sich seitlich über einen Rapid-Transfer-Port in den Isolator einschleusen. In der Kammer befindet sich ein Rack mit 8 Trays, auf denen das Produkt gleichmäßig verteilt wird. Das Rack kann zur Entnahme der Trays aus der Kammer herausgefahren werden. Neben dem Isolator ist auch die Klimakammer mit Reinigungsdüsen ausgestattet, sodass die gesamte Anlage inklusive Klimakammer CIP-gereinigt werden kann. Die Steuerung für Isolator, Klima- und Temperaturschrank befindet sich an einem ergonomisch angeordneten Schwenkarm.
Durchgehende Prozesssicherheit
Das Konzept kombiniert die sichere Handhabung toxischer Substanzen wie Biopharmazeutika mit der Möglichkeit, diese Wirkstoffe direkt in einer Klimakammer zu aktivieren, was sonst nur außerhalb kontrollierter Reinraumbedingungen möglich ist. Das Containment‑Klimakammer‑System erfüllt die Anforderungen der EU‑GMP sowie der FDA und unterstützt Anwender dabei, Arbeitsabläufe qualifiziert und lückenlos zu dokumentieren.
Weitere Informationen:
Henning Falck
Vertriebsleiter
Weiss Pharmatechnik GmbH
Georg-Bölts-Str. 2
26135 Oldenburg
Tel.: +49 (0)441 570 54 122
E-Mail: henning.falck@weiss-technik.com
www.weiss-pharmatechnik.com
