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    Die Produktdatenbank
    Verknüpfung von Produkt und Prozess – Teil 2*)
    Prozesstechnik
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    5.Ausblick
    Abbildung 4: Überblick über die kritischen Attribute: CMA, CPP und CQA.
    Karin Marek, Maximilian Fuchs, Dr. Elke Sternberger-Rützel · Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH, Allmersbach i.T.

    Korrespondenz:

    Dr. Elke Sternberger-Rützel, Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH, Helmholtzstr. 4, 71573 Allmersbach i.T.,
    e-mail: elke.sternberger-ruetzel@hoefliger.de

    5.Ausblick

    Warum betreibt man diesen ganzen (Test-)Aufwand? Der pharmazeutische Hersteller muss in seinen Zulassungsunterlagen die Sicherheit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels nachweisen. Das geschieht im Rahmen des Risikomanagements (ICH Q9). Dabei wird gefordert, dass man die Herstellprozesse kennen und verstehen muss. Um den pharmazeutischen Hersteller unterstützen zu können, muss also der Maschinenbauer seine Prozesse, die auf den Maschinen ablaufen, genau kennen, ebenso wie die „Stellschrauben“, die kritische Änderungen bewirken können. Welche Änderungen an Maschinenparametern bewirken welche Veränderungen der Produkteigenschaften? Dafür müssen die einzelnen Prozessschritte in Maschinenparameter „übersetzt“ werden.

    Dabei geht es einerseits um die Sicherheit und Wirksamkeit der Arzneimittel als oberstes Ziel, andererseits aber auch um den Zeit- und Kostenaufwand für den pharmazeutischen Hersteller.

    Mit einem optimierten Produkt- und Prozessverständnis während der Entwicklung werden eine höhere Prozesssicherheit während des Scale-up sowie ein schnellerer und effizienterer Transfer des Produktes in die kommerzielle Produktion erreicht. Im kommerziellen Betrieb kann die Auslastung der Maschinen effizienter gestaltet werden, da sich Stillstandzeiten auf geplante Wartungen und Reparaturen reduzieren sollten, wenn keine Produktvariationen durch unterschiedliche Herstellbedingungen auftreten. Damit steigt die Gesamtanlageneffektivität (Overall Equipment Effectiveness, OEE), weil sowohl die Qualität des Produktes über die Produktionszeit hinweg als auch die Leistung und die Nutzung der Anlagen optimiert wurden.

    Definitionen aus der ICH Q8:

    • Quality Target Product Profile (QTPP): “The quality target product profile forms the basis of design for the development of the product. Considerations … could include: intended use in clinical setting, route of administration, dosage form, delivery system; dosage strength(s); container closure system; therapeutic moiety release or delivery and attributes affecting pharmacokinetic characteristics …; drug product quality criteria …

    • CQAs: “A physical, chemical, biological, or microbiological property or characteristic that should be within an appropriate limit, range, or distribution to ensure the desired product quality.

    • CPP: “A process parameter whose variability has an impact on a critical quality attribute and therefore should be monitored or controlled to ensure the process produces the desired quality.

    Quelle: Auszug aus der ICH Q8(R2) “Pharmaceutical Development”, step 4 version of 08/2009 (4. Glossary)

    Um den Bogen zur Produktdatenbank und den vorgestellten Musterpulvern zu schlagen, sollen im Folgenden das Quality Target Product Profile (QTPP) (Tab. 5) und die damit verknüpften CQAs bzw. CMAs (Tab. 6) dargestellt werden. Die Unterschiede sind in Abb. 4 visualisiert. Die CMAs sind die wichtigsten Parameter, die in der Produktdatenbank bearbeitet werden. Weiterhin werden die CPPs (Tab. 7 und Abb. 6) für die Abfüllung von Inhalationspulvern in Kapseln dargestellt und die entsprechenden Tests bzw. Maßnahmen beschrieben.

    5.1 Quality Target Product Profile (QTPP)

    In Tab. 5 wird das QTPP für ein Inhalationspulver in Hydroxypropylmethylcellulose(HPMC)-Kapseln beispielhaft begründet.

    Tabelle 5

    QTTP für ein kapselbasiertes, generisches Inhalationsprodukt.

    QTPP Elemente

    Ziele

    Begründung

    Darreichungsform

    Pulver zur Inhalation

    Generischer Ansatz, um bioäquivalentes Produkt zu entwickeln

    Design der Darreichungsform

    Laktose-basierte, interaktive Mischung

    Generischer Ansatz

    Wirkstoffgehalt

    18,6 μg

    Generischer Ansatz

    Applikationsweg

    Inhalation

    Generischer Ansatz; Reduktion des Wirkstoffgehalts im Vergleich zur oralen Darreichungsform

    Pharmakokinetik

    Schnelle Freisetzung;
    bioäquivalent zu Originator

    Vergleichbar mit Originatorprodukt

    Stabilität

    Min. 24 Monate Haltbarkeit ohne Lagerhinweis

    Vergleichbar bzw. besser als Originatorprodukt

    Critical Quality
    Attributes (CQA)

    Physikalische Charakteristika

    Pharmazeutische Äquivalenz muss gewährleistet werden: z. B. müssen identische kompendiale Standards oder andere Qualitätsstandards erfüllt werden (z. B. für Identität, Gehalt, Reinheit und Qualität)

    Identifizierung

    Gehalt

    Gleichförmigkeit der Masse

    Content/Blend
    Uniformity

    Freisetzung

    Abbauprodukte

    Wassergehalt

    Mikrobielle Kontamination

    Container Closure System
    (Primärverpackung)

    HPMC-Kapsel Gr. 3

    Generischer Ansatz

    5.2 CQA und CMA

    Die Verknüpfung von den CQAs mit den CMAs wird in Tab. 6 dargestellt.

    Tabelle 6

    CQA für ein kapselbasiertes, generisches Inhalationsprodukt.

    CQA

    Ziel

    CMA?

    Begründung

    Aerodynamische Beurteilung feiner Teilchen (Feinanteil)

    > 30 %

    Ja

    Beeinflussung von Sicherheit und Wirksamkeit für den Patienten: Anteil maßgeblich für die Lungengängigkeit

    Partikelgrößenverteilung

    d10 = 4 μm,
    d50 = 20 μm,
    d90 = 120 μm

    Ja

    Beeinflusst die aerodynamische Charakteristik des Produktes und damit die Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts

    Gleichförmigkeit der Mischung (BU = Blend Uniformity) und des Gehalts (CU = Content Uniformity)

    85–115 % (n = 10)

    Ja

    Beeinflusst den resultierenden Gehalt der Einzeldosierungen und damit die Wirksamkeit und Sicherheit des Produkts

    Identifizierung

    Positiv für xx

    Nein

    Wird durch Qualitätsmanagement-Maßnahmen und Good-Manufacturing-Practice(GMP)-Regeln abgefangen

    Kompressibilitätsindex

    > 30

    Ja

    Beeinflusst die Gleichförmigkeit der Masse und der Wirkstoffdosis und damit die Wirksamkeit und Sicherheit des Produktes

    Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosis (Delivered Dose)

    75–125 % (n = 10)

    Ja

    Beeinflussung von Sicherheit und Wirksamkeit für den Patienten aufgrund schwankender Dosen (Über- und Unterdosierung)

    Gleichförmigkeit der Masse

    Max. 5 % Abweichung von der Durchschnittsmasse

    Ja

    Laut Ph.Eur. 8 bei < 25 mg Gewicht und RSD von Wirkstoffgehalt < 2 %

    Füllgewicht

    5,5 mg

    Ja

    Konzentration von Wirkstoffgehalt im Pulver wird während der Entwicklung definiert, bleibt konstant und wird inline über Gewichtsstatistik überwacht; indirekte Beeinflussung anderer CMAs

    Gehalt

    95–105 %

    Ja

    Beeinflussung von Sicherheit und Wirksamkeit für den Patienten; Prozessveränderungen können Gehalt beeinflussen

    Abbauprodukte

    xx

    Ja

    Beeinflussung von Sicherheit und Wirksamkeit für den Patienten

    Wassergehalt

    < 3,5 % LOD

    Ja

    Beeinflusst die Fließeigenschaften (Kohäsivität) des Pulvers und die Stabilität; indirekte Beeinflussung weiterer CQAs

    Mikrobielle
    Kontamination

    Max. 102 Total Aerobic Microbial Count (TAMC) [KBE/g], max. 101 Total Combined Yeasts/Mould Count (TYMC) [KBE/g], Abwesenheit von S. aureus, P. aeruginosa, Gallensalzen tolerierenden, gram-negativen Bakterien

    Ja

    Beeinflussung von Sicherheit für den Patienten: Infektion des Patienten möglich – evtl. gefährlicher wegen geschwächtem Immunsystem

    5.3 CPP

    Um von den CQAs bzw. CMAs zu den Maschinenparametern zu kommen, wird ein Prozess-Fließdiagramm für die Abfüllung von Inhalationspulvern auf einer Kapselfüllmaschine mittels Vakuumwalze (Abb. 5) erstellt. In diesem Fließdiagramm werden die einzelnen Schritte dargestellt inklusive der Darstellung der CPPs. Um das Verständnis des Dosierprozesses zu erleichtern, folgt eine schematische Zeichnung der Dosierwalze (Abb. 6).

    Weiterhin soll im Folgenden der Abfüllprozess erläutert werden, der in Abb. 5 visualisiert wurde: Die Kapseln werden wie bei allen Kapselfüllmaschinen ungeordnet eingebracht, im Sortierblock ausgerichtet, in der Kapselmaschine geöffnet und gefüllt, verschlossen und ausgeschleust als Gut- oder Schlechtteile. Während des mechanischen Prozesses erfolgen mehrere Kontrollen.

    Die Dosierung über die Vakuumwalze verläuft folgendermaßen (Abb. 6): Pulver wird in den sog. Vibrationstrichter gefüllt. Dort steht das Pulver so lange, bis ein Vibrationsimpuls erfolgt und das Pulver zum Fließen durch einen Spalt angeregt wird. Es fließt in einen Zwischenbehälter, dessen Füllhöhe kontrolliert wird. In diesem Zwischenbehälter befindet sich ein Rührer, der das Pulver dabei unterstützt, in die darunterliegende Walzenbohrung zu fließen. Diese hat ein definiertes, individuelles Volumen und wird durch einen Filter unten verschlossen. In der Bohrung herrscht Unterdruck, um das Pulver einzusaugen und auch leicht zu komprimieren. Die Oberfläche des Pulvers wird mittels Rakel beim Rotieren „geglättet“, um ein definiertes und reproduzierbares Volumen des „Presslings“ zu gewährleisten. Die Walze rotiert im Uhrzeigersinn und das Vakuum wird aufrechterhalten, bis die gefüllte Bohrung über der Kapsel steht. Dann wird das Vakuum ausgeschaltet und ein Luftimpuls transferiert den „Pressling“ in die Kapsel. Zwischen der Walze und der Kapsel kann noch ein sog. VisioAMV®-Sensor (Advanced Mass Verification; kapazitiver Sensor) sitzen, der Änderungen des elektrischen Feldes misst und dadurch die Masse des „Presslings“ bestimmt. In der anschließenden Rotation der Walze reinigt ein weiterer Luftimpuls das evtl. anhaftende restliche Pulver aus der Bohrung. Der „Pressling“ wird in die Kapsel transferiert und darin weitertransportiert, die Kapsel verschlossen und entsprechend ausgeschleust.

    Die Verknüpfung der einzelnen Prozessschritte und CQAs mit den CPPs erfolgt in Tab. 7.

    Tabelle 7

    Kontrollstrategie der CPPs.

    Prozessschritt

    Critical Process Parameter

    Korrelierendes CQA

    Betroffener Maschinenteil

    Zu testende
    Parameter

    Untersuchter Bereich

    Ziel (Spezifikation)

    Testmethode

    Zuführung Bulkpulver

    Vibrationstrichter

    Vibrationszeit, Amplitude und Spaltbreite

    Masse, die nachfließt (verschiedene Füllhöhen in Trichter und in Zwischenbehälter)

    Keine Entmischung des Pulvers durch Vibration;

    Füllhöhe des Zwischenbehälters konstant + automatisiertes Nachfüllen auf einheitlichen Level

    Gehalt bzw. CU im Zwischenbehälter;

    Gewichtsstatistik des „Presslings“ in Abhängigkeit von unterschiedlichen Spaltbreiten und Füllhöhen im Zwischenbehälter

    Gleichförmigkeit der Masse Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosis

    Bewegung des Pulvers

    Zwischenbehälter mit Rührer

    Rührergeometrien

    Rührergeschwindigkeit

    Rührer Offset

    Längere Dosierversuche (mehrere Stunden)

    Keine Pulverbrückenbildung und gleichmäßige Verteilung des Pulvers

    100 % und statistische Gewichtskontrolle; Visuelle Prüfung auf Massen- oder Kernfluss

    Gleichförmigkeit der Masse

    Dosiervorgang: Einsaugen in die Bohrung, Kompaktierung, Abrakeln, Ausblasen, Reinigung der Dosierbohrung nach Dosieren

    Walze mit Walzengehäuse

    Vakuum;

    Rührergeometrien;

    Walzengeschwindigkeit;

    Ausblasdruck;

    Druck Filter spülen;
    Druck Bohrung spülen

    Dosierversuche

    Gewünschte Menge an Pulver wird eingesaugt, „Pressling“ gebildet und sauber ausgeblasen; Walze bleibt sauber; Dosierung einheitlich und reproduzierbar; Abwesenheit von Pulverrückständen in der Bohrung, um erneutes Befüllen reproduzierbar zu ermöglichen

    Visuelle Kontrolle des „Presslings“; Gewichtskontrolle;

    Visuelle Kontrolle von Dosierbohrungen und Walzenoberfläche und Aussehen „Pressling“

    Gleichförmigkeit der Masse

    Gleichförmigkeit der abgegebenen Dosis

    100 %-Inline-Kontrolle

    VisioAMV®-Sensor

    Massenfaktor

    Signalverstärkung

    Dosierversuche

    Abweichung von Ergebnissen VisioAMV®-Sensor und gravimetrischen Messungen < 2 %

    Statistische Gewichtskontrolle;

    Paarweiser Vergleich von Sensor- und Wiegedaten

    Gleichförmigkeit der Masse

    Transfer „Pressling“ in die Kapsel

    Halterung Kapselunterteil

    Ausblasdruck

    Vakuum

    Dosierversuche bei unterschiedlichen Vakua und Ausblasdrücken

    Kompletter Transfer der Dosis in Kapsel-Unterteil

    Statistische Gewichtskontrolle;

    Visuelle Kontrolle des „Presslings“

    Gleichförmigkeit der Masse

    Mit der Kontrollstrategie der CPPs und CQAs kann ein Versuchskonzept während der Entwicklung des Abfüllprozesses im Einklang mit der geforderten Dokumentation für die arzneimittelrechtliche Zulassung erstellt werden. Diese Tests können sowohl beim Maschinenbauer als auch beim pharmazeutischen Hersteller durchgeführt werden. Der Maschinenbauer unterstützt mit der neuen Produktdatenbank bei der Produkt- und Maschinenentwicklung, denn er kann damit die kritischen Prozessschritte ermitteln und auftretende Risiken reduzieren. Da es keine allgemeingültigen Parameter für alle Pulver gibt, muss der Entwicklungsprozess bei jedem neuen Produkt wiederholt werden. Aber mit der geschaffenen Datenbasis von vielen Produkten fällt es leichter, die kritischen Prozessschritte, die kritischen Materialeigenschaften (CMAs) und v. a. die kritischen Prozessparameter (CPPs) zu definieren.

    Mithilfe der Produktdatenbank wird somit die Zusammenarbeit zwischen der pharmazeutischen Industrie und ihrer Zuliefererindustrie gestärkt. Die Bedürfnisse des anderen werden erfasst und verstanden.

    Weiterführende Literatur

    • ICH Q8(R2) “Pharmaceutical Development”, step 4 version of 08/2009

    • ICH Q9 “Quality Risk Management“, step 4 version of 09. 11. 2005

    • “Implementation of Quality by Design (QbD): Status, Challenges and Next Steps” von Moheb M. Nasr, Ph.D., Advisory Committee for Pharmaceutical Science (ACPS), 05. 10. 2006

    • “How to Identify Critical Quality Attributes and Critical Process Parameters” von J. Magurie, Ph.D. and D. Peng, Ph.D., Office of Process and Facility (OPF) OPQ/CDER/FDA; FDA/PQRI 2nd Conference North Bethesda, Maryland, 06. 10. 2015

    Verweise

    *)Teil 1 dieses Beitrags ist erschienen in TechnoPharm 8, Nr. 3, 134-138 (2018).