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    Key Words
    Charakterisierung von Produkten
    Produktdatenbank
    Quality Target Product Parameter (QTPP)
    Critical Process Parameter (CPP)
    Critical Material Attributes (CMA)
    Füllprozess mittels Walzendosierer

    Die Produktdatenbank
    Verknüpfung von Produkt und Prozess – Teil 1
    Prozesstechnik
    A  A  A 

    Droid  Signika

    1.Einleitung 2.Aufbau und Funktionalität Produktdatenbank 3.Produktcharakterisierung 4.Maschinelle Dosierversuche
    Abbildung 1: Pulverrheometer FT4 von Freeman Technologies (Quelle aller Abbildungen: Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH).
    Karin Marek, Maximilian Fuchs, Dr. Elke Sternberger-Rützel · Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH, Allmersbach i.T.

    Korrespondenz:

    Dr. Elke Sternberger-Rützel, Harro Höfliger Verpackungsmaschinen GmbH, Helmholtzstr. 4, 71573 Allmersbach i.T.,
    e-mail: elke.sternberger-ruetzel@hoefliger.de

    Karin Marek
    1994 startete die studierte Chemikerin Karin Marek in der analytischen Methodenentwicklung bei der Gödecke AG in Freiburg und wechselte 1997 zur AZU Pharma nach Gerlingen. Am späteren Sandoz-Standort übernahm sie unterschiedliche Aufgaben in den Bereichen Pharmazeutische Entwicklung, Qualifizierung und Validierung und zuletzt die Leitung von Manufacturing Science and Technologie des Standorts. Seit Nov. 2016 ist sie bei Harro Höfliger zuständig für den Bereich Labor, Wareneingangskontrolle und Pulveranalytik und verknüpft die analytischen Ergebnisse mit den Prozessparametern der Produktionsanlagen.
    Maximilian Fuchs
    Maximilian Fuchs beendete 2009 seine Ausbildung zum Pharmakanten bei der Firma Catalent Pharma Solutions. Nach 8 Jahren in verschiedenen Funktionen – u. a. Schichtführer Produktion – und paralleler Ausbildung zum Industriemeister Pharmazie startete er 2016 als Prozessverantworlicher im Pharma Service bei der Firma Harro Höfliger GmbH. In dieser Funktion betreibt er Prozessentwickung und Prozessunterstützung bei diversen Kunden für das Walzendosiersystem mit Schwerpunkt Mikrodosierung von hochaktiven Wirkstoffen.
    Dr. Elke Sternberger-Rützel
    Dr. Elke Sternberger-Rützel studierte Pharmazie, um anschließend in pharmazeutischer Technologie zu promovieren. Nach diversen Tätigkeiten in der Entwicklung bei Grünenthal, Catalent und Bosch startete sie 2013 bei der Firma Harro Höfliger GmbH als Division Leader Pharma Services. In diesem Zusammenhang sammelte sie einen großen Erfahrungsschatz bei der Prozessentwicklung der Dosierung von unterschiedlichen Produkten mit unterschiedlichen Dosiersystemen, Schwerpunkt Mikrodosierung von hochaktiven Wirkstoffen.

    Zusammenfassung

    Die Entwicklung von Arzneimitteln und ihre Zulassung geschieht heute risikobasiert, z. B. mittels Quality by Design (QbD) als Entwicklungstool. Um den pharmazeutischen Hersteller während der Entwicklung zu unterstützen und gleichzeitig effizient zu arbeiten, wurde eine Produktdatenbank entwickelt, die hilft, die Critical Material Attributes (CMAs) und Critical Process Parameters (CPPs) zu bestimmen. Damit besteht die Möglichkeit, mit reduziertem Testaufwand – risikobasiert – vereinfacht weitere Produktentwicklungen voranzutreiben. Die Methodik des Design of Experiment (DoE) als ein Element und die Standardisierung von Tests (sowohl für die Produktcharakterisierung als auch für Dosierversuche) sind dabei essenziell. Allerdings muss auch immer auf die individuellen Bedürfnisse des Projektes bzw. Produktes eingegangen werden. Die Kombination von Produktcharakterisierung und Prozessschrittdefinition und Prozessparameter wird in der Datenbank abgebildet. Dies führt zu einem gesteigerten Produktverständnis – wie von den Behörden gefordert.

    1.Einleitung

    Die pharmazeutische Industrie implementiert die Methodik des Quality by Design (QbD), die in den Richtlinien der International Conference on Harmonization (ICH) gefordert wird, z. B. in den Richtlinien Q8, Q9 und Q10. Um die pharmazeutische Industrie dabei zu unterstützen, muss die Zuliefererindustrie, wie z. B. der Maschinenbau, ihren Teil zum Prozessverständnis beitragen. Für diese Leistung muss aber auch ein Verständnis für das zu verarbeitende Produkt vorhanden sein. Hierfür wurde eine Produktdatenbank entwickelt, mit deren Hilfe sowohl die interne Bestandsverwaltung vorgenommen wird als auch die Materialcharakterisierung aller durchgeführten Abfüllversuche dokumentiert werden kann. Diese Datenbank hilft, Critical Material Attributes (CMAs), Critical Quality Attributes (CQAs) und Critical Process Parameters (CPPs) zu ermitteln bzw. zu definieren und eine Korrelation zwischen ihnen herzustellen. Durch diese Datenverknüpfung wird ein tieferes Produkt- und Prozesswissen erarbeitet. So können die Anforderungen der Behörden in Bezug auf eine valide Steuerung z. B. eines Abfüllprozesses innerhalb der Zulassungsdokumentation erfüllt werden.

    Die Auswirkungen von Änderungen während der Entwicklung sind abschätzbar, die Batch-to-Batch-Variation ist kalkulierbar im Sinne des Risikomanagements, und Abweichungen während der Herstellungsprozesse sind entweder ganz vermeidbar oder aber auf ein Mindestmaß reduzierbar. Die Produktdatenbank ist auch die Basis für die vereinfachte Beurteilung der Prozessfähigkeit zukünftiger Produkte durch die Betrachtung von Analogien.

    Die Produktdatenbank definiert im Allgemeinen sowohl Fertigprodukte als auch Wirk- und Hilfsstoffe, Mischungen und Zwischenprodukte als „Produkte“.

    2.Aufbau und Funktionalität Produktdatenbank

    Die Produktdatenbank ist ein einem Labor-Informations- und Management-System (LIMS) ähnliches Computerprogramm, das folgende Ziele verfolgt:

    • die Bestandsverwaltung der Proben,

    • die Dokumentation von Prüfungen und

    • die Prognosefunktion.

    Dabei ist die Bestandsverwaltung der Proben sehr leicht abzubilden; es müssen nur die vereinnahmten Produkte inkl. Menge und Lagerort eingetragen werden. Bei dem Thema Dokumentation von Prüfungen wird die Aufgabe schon anspruchsvoller: Zu jeder Darreichungsform – z. B. Pulver, Tabletten, Granulat, Pellets – gibt es standardisierte Testpakete (Beispiel s. 3. Produktcharakterisierung), die im Labor abgearbeitet werden müssen. Diese Testergebnisse werden analog zu einem LIMS-System eingetragen und mittels Vieraugenprinzip auf Plausibilität geprüft und freigegeben.

    Es gibt 3 unterschiedliche Kategorien möglicher Prüfungen:

    • Identitätstest zur Identifikation der einzelnen Proben

    • Produktcharakterisierung

    • maschinelle Dosier-/Verarbeitungsversuche

    Die Standardisierung der Maschinentests war eine Herausforderung, da jedes Dosiersystem auf seine kritischen Parameter hin untersucht werden musste (Beispiele für Dosiersysteme: Stopfstempel, Stechheber, Vakuumstechheber, Membranfüller, Schneckendosierer, Schieberdosierer, Pelletkammerdosierer usw.). Weiterhin wurde die Art des Ergebnisses definiert – typischerweise die Gleichförmigkeit der Masse und damit eine Statistik des Füllgewichts. Dieses ist immer in Abhängigkeit von den Prozessparametern zu betrachten, wie z. B. verwendete Anlage, Maschinengeschwindigkeit, Pulverbetthöhe, Vakuum oder Druck, Art der Produktzuführung, Scherung des Materials usw.

    Auf die Identitätstests wird hier nicht näher eingegangen. Es ist aber festzustellen, dass entsprechende anerkannte analytische Verfahren zur Identitätsbestimmung eingesetzt werden, auch um die größtmögliche Sicherheit für das Laborpersonal zu gewährleisten. Verwechslungen oder falsche Kennzeichnungen werden so erfasst und/oder ausgeschlossen.

    Bei der Datenbank handelt es sich um eine auf Windows Forms mit C# eigens entwickelte Anwendung, welche die Daten in einer MS-SQL-Datenbank speichert. Für die Oberflächen kommen DevExpress-Komponenten zum Einsatz. Das Hauptunterscheidungsmerkmal zu am Markt befindlichen, „fertigen“ Tools ist, dass die Anwendung zu 100 % an bereits bestehende Prozesse angepasst wurde. Dadurch kommt die Datenbank mit deutlich weniger Masken aus und die Anwendung ist einfach, intuitiv und vor allem an die internen Bedürfnisse angepasst. Bei Bedarf können flexibel weitere Tests ergänzt werden.

    3.Produktcharakterisierung

    Alle in der Datenbank aufgenommenen Pulver werden nach einem standardisiertem Verfahren getestet: Sie werden mittels Rheometer FT4 von Freeman Technologies (Großbritannien) analysiert (Abb. 1), um verschiedene Parameter wie z. B. die Fließeigenschaften zu beschreiben. Weiterhin werden der Kompressibilitätsindex, die Restfeuchte und evtl. die Partikelgrößenverteilung bestimmt. In Tab. 1 sind typische Ergebnisse am Beispiel von Inhalationspulvern aufgelistet und im Folgenden auch erläutert.

    Tabelle 1

    Ergebnistabelle für 4 Produkte als Beispiel der Produktcharakterisierung im Rahmen von Standard-Wareneingangstests.

    Referenzsubstanz 01

    Referenzsubstanz 02

    Probe A

    Probe B

    Kompressibilitätsindex [%]

    34

    42

    44

    40

    Basic Flow Energy1 (BFE) [mJ]

    255,98

    92,04

    90,60

    171,25

    Stabilitätsindex (SI)

    1,12

    1,01

    1,06

    1,11

    Flow Rate Index (FRI)

    1,42

    1,73

    2,42

    1,88

    Spezifische Energie (SE) [mJ/g]

    7,65

    10,13

    7,44

    7,27

    Conditioned Bulk Density (CBD) [g/ml]1

    0,65

    0,28

    0,55

    0,65

    BFE [mJ]2

    241,04

    97,81

    83,61

    175,49

    Aeration Ratio (AR_3,5)

    5,37

    1,33

    3,95

    9,39

    CBD [g/ml]3

    0,67

    0,31

    0,58

    0,66

    Kompressibilität [%]
    CPS@15 KPa

    19,64

    50,18

    28,71

    23,62

    CBD [g/ml]4

    0,64

    0,29

    0,57

    0,67

    Permeabilität [mbar]
    PD@15 KPa

    3,35

    17,01

    9,87

    8,43

    Fließfaktor (FF)

    8,74

    1,45

    3,08

    4,16

    Trocknungsverlust [%]

    0,12

    3,27

    0,10

    0,15

    1Ergebnis aus Test: Split Valve; 2Ergebnis aus Test: Aeration; 3Ergebnis aus Test: Kompressibilität; 4Ergebnis aus Test: Permeabilität

    Die Referenzsubstanz 01 fließt gut bis mäßig, was durch die folgenden Tests erläutert wird: Der BFE ist mit 256 mJ recht hoch (auch die Wiederholung der Berechnung des BFE mit alternativer Methode bei der Aeration bestätigt den Wert); je höher der Wert, desto besser fließt das Material. Der SI liegt bei ca. 1, was auf ein robustes Material hinweist, das sein Fließverhalten durch unterschiedliche Scherung nicht verändert. Der FRI liegt mit 1,4 zwischen unempfindlichem bis Standard-empfindlichem Material in Bezug auf die Fließfähigkeit bei veränderten Bedingungen (Reduktion der Rührgeschwindigkeit). Die AR als Maß für die Relation der Fließenergie bei unterschiedlicher Durchlüftung zeigt, dass die Referenzsubstanz 01 gewisse kohäsive Eigenschaften hat, da das Ergebnis zwischen 2 und 20 liegt. Die Kompressibilität ist moderat mit ca. 20 %, was auch auf eine mittlere Fließfähigkeit hinweist (Abb. 2).

    Im Gegensatz dazu ist die Permeabilität niedrig mit 3, was für nicht-kohäsive Pulver mit groben Partikeln spricht und damit für eine gute Fließfähigkeit; der Fließfaktor liegt mit 8,7 im Bereich „freifließend“ (4-10).

    Zusätzlich spricht der Kompressibilitätsindex (oder auch Carrʼs Index) mit 34 % von schlecht fließfähigem Pulver – als Ausreißer-Ergebnis? Bei der Messung spielen ergänzende Effekte, wie z. B. der Wandeffekt, eine große Rolle. Wahrscheinlich kommen noch weitere Effekte wie die Elektrostatik o. ä. zum Tragen, sodass sich hier eine widersprüchliche Aussage zu den anderen Tests ergibt. Diese Ergebnisse muss man durch Erfahrung gewichten und interpretieren.

    Die Produktdichten und der Trocknungsverlust ergänzen die Informationen, erlauben aber alleine keine Aussage über die Fließfähigkeit von Substanzen; sie dienen v. a. dazu, verschiedene Chargen zu vergleichen.

    Referenzsubstanz 02 stellt das Gegenstück zu Referenzsubstanz 01 dar, da es extrem kohäsiv ist und dadurch fast nicht fließt. Beide Referenzmaterialien bilden den Rahmen des Prozessfensters: Typischerweise können alle Materialien, die in der Fließcharakteristik innerhalb des Fensters liegen, mit der Vakuumwalze dosiert werden (Details s. 4. Maschinelle Dosierversuche). Bei Produkten, die besser fließfähig sind als Referenzsubstanz 01, müssen Versuche zeigen, ob eine Dosierung trotzdem möglich ist. Ebenso gilt dies bei Produkten, die schlechter fließfähig sind als Referenzsubstanz 02. Normalerweise ist eher die Zuführung des Pulvers der kritische Schritt, weniger die eigentliche Dosierung (Tab. 7).

    Die beiden gezeigten Beispiele (Produkt A und Produkt B von Kunden, die aus Datenschutzgründen anonymisiert dargestellt werden) passen größtenteils in das Prozessfenster der Produkteigenschaften der Referenzsubstanzen 01 und 02. Damit sollte eine Dosierung mittels Vakuumwalze sicher und reproduzierbar möglich sein.

    Diese Ergebnisse stellen einen Teil der CMAs dar.

    4.Maschinelle Dosierversuche

    Um die optimalen Prozessparameter zu bestimmen und eine Aussage zu treffen, ob und mit welcher Genauigkeit sowie mit welcher Technologie ein Produkt dosiert werden kann, sind standardisierte Tests (Tab. 2 und 3) eingeführt worden. Es wird durch die Untersuchung von kritischen Maschinenparametern ein Design of Experiment (DoE) verwendet, um ein Prozessfenster zu definieren.

    Tabelle 2

    DoE für Produkt A – sehr schlecht fließfähiges Produkt.

    Test

    Mittleres Füllgewicht [mg]

    RSD [%]

    Parameter Druck 1

    Parameter Druck 2

    Parameter Rührer 1

    Parameter Rührer 2

    Parameter Rührer 3

    Parameter Walze 1

    Rührer-geometrie

    Dosierdichte [mg/ml]

    7

    5,33

    1,40

    -200

    300

    2

    0

    200

    200

    1

    0,710

    8

    5,57

    1,30

    -400

    350

    0,743

    9

    5,74

    1,06

    -600

    500

    0,765

    10

    5,30

    1,45

    -200

    300

    2

    180

    200

    200

    1

    0,706

    11

    5,58

    1,81

    -400

    350

    0,745

    12

    5,70

    0,94

    -600

    500

    0,760

    Tabelle 3

    DoE für Produkt B – gut bis mäßig fließfähiges Produkt.

    Test

    Mittleres Füllgewicht [mg]

    RSD [%]

    Parameter Druck 1

    Parameter Druck 2

    Parameter Rührer 1

    Parameter Rührer 2

    Parameter Rührer 3

    Parameter Walze 1

    Rührer-geometrie

    Dosierdichte [mg/ml]

    1

    6,12

    1,03

    -200

    200

    1

    0

    200

    200

    2

    0,816

    2

    6,54

    1,35

    -400

    350

    0,872

    3

    6,42

    0,86

    -600

    500

    0,856

    4

    6,05

    1,39

    -200

    200

    1

    180

    200

    200

    2

    0,807

    5

    6,16

    1,32

    -400

    350

    0,821

    6

    6,38

    0,92

    -600

    500

    0,851

    Es gibt unterschiedliche DoEs für unterschiedlich fließfähige Produkte: Es ergibt keinen Sinn, ein sehr schlecht fließfähiges Pulver mit den gleichen Maschinenparametern abfüllen zu wollen wie ein recht gut fließfähiges Produkt. Auf diese Besonderheiten wurde bei der Erstellung der standardisierten DoEs Rücksicht genommen. Darum ist es wichtig, die Produktcharakterisierung zuerst durchzuführen, um dann den „richtigen“ DoE auszuwählen. Bei der Ermittlung der kritischen Maschinenparameter hilft zudem eine prozessorientierte Risikoanalyse.

    Bei den aufgeführten Beispielen soll die Dosiergenauigkeit bei einem RSD < 1 % liegen. Das wurde bei vielen Bedingungen knapp verfehlt, aber es gibt bei Produkt A mit Test Nr. 12 eine Konstellation, die der Spezifikation entspricht, und bei Produkt B sowohl bei Test Nr. 3 als auch bei Nr. 6.

    Bei vielen Projekten müssen in Absprache mit dem pharmazeutischen Kunden weitere Tests durchgeführt werden, wie z. B. Langzeitdosierungen, um die Schwankungen des Füllgewichts über die Zeit hinweg zu analysieren bzw. um zu beweisen, dass Spezifikationen erfüllt werden können (Tab. 4). Eventuell könnten sich produktabhängig Veränderungen bei den Maschinenparametern mit Einfluss auf das Füllgewicht ergeben, die durch Versuche erkannt und entsprechend modifiziert werden müssen.

    Tabelle 4

    Langzeitversuch mit Produkt A; Zielgewicht 5,5 mg;
    Spezifikationsgrenzen der Einzelwerte ± 5 % vom Zielwert.

    Probenzug [min]

    Mittleres Füllgewicht [mg]

    SD [mg]

    RSD [%]

    Dosierdichte [mg/mm³]

    0

    5,58

    0,07

    1,30

    0,744

    15

    5,49

    0,07

    1,21

    0,732

    30

    5,51

    0,07

    1,33

    0,734

    45

    5,55

    0,07

    1,48

    0,740

    60

    5,52

    0,07

    1,45

    0,736

    90

    5,51

    0,10

    1,73

    0,735

    120

    5,49

    0,05

    0,95

    0,732

    130

    5,52

    0,10

    1,73

    0,736

    Offensichtlich ist die Dosierung zumindest über 130 min bei diesem Produkt sehr konstant (Abb. 3. Die Abweichungen sind sehr gering und deutlich innerhalb der Spezifikation (± 5 % der Einzelwerte vom Zielwert). Dadurch wurde nachgewiesen, dass der Dosierprozess stabil ist und v. a. zu dem Anforderungsprofil inkl. CQAs passt.

    Teil 2 dieses Beitrags wird in Ausgabe 4/2018 erscheinen.

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