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    Key Words
    Primärpackmittel
    sterile Herstellung
    aseptische Herstellung
    sterile Produkte
    Regularien

    Einführung in die sterile Herstellung
    GMP-Praxis
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    Überblick Im Endbehältnis sterilisierte Produkte Herstellung unter aseptischen Bedingungen GMP-Regelwerke Zusammenfassung
    Autor
    Ruven BrandesRuven Brandes studierte Bioverfahrenstechnik an der FH Hannover und nahm 2001 seine Tätigkeit bei der Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG (WDT) auf. Er war maßgeblich an GMP-gerechten Umbauprojekten beteiligt. Seit 2006 ist Brandes Leiter Technik und Compliance Support technische QS bei der WDT. Zusätzlich umfasst sein Aufgabengebiet u. a. auch die Qualifizierung und die Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Produktion. Er engagiert sich zudem in verschiedenen Verbänden und Gremien, u. a. im VDI Normenausschuss 2083, 6305 und ist Mitglied in der ISPE DACH COP Wasser und Dampf.
    Dipl.-Ing. Ruven Brandes · WDT eG, Garbsen

    Korrespondenz:

    Dipl.-Ing. Ruven Brandes, Senator-Bauer-Straße 19, 30652 Hannover (Germany); e-mail: rbconsulting@gmx.eu

    Zusammenfassung

    Sterile Produkte müssen frei von überlebensfähigen Keimen sein. Außerdem sind die Grenzwerte für Partikel und Endotoxine einzuhalten. Die Sterilität wird entweder durch Dampfsterilisation im Endbehältnis (Methode der Wahl), Sterilfiltration oder durch eine aseptische Herstellungsweise erreicht.

    Der Beitrag gibt eine Einführung in die Grundlagen der Herstellung von sterilen Produkten. Die Unterschiede von steriler und aseptischer Herstellung werden erläutert und die gesetzlichen Grundlagen dargestellt.

    Überblick

    Die Sterilität eines Arzneimittels wird durch die vollständige Abwesenheit von lebensfähigen Mikroorganismen definiert. Die Prüfung auf Sterilität (nach Ph.Eur.6 Grundwerk 2008 Teil 2.6.1) einer Zubereitung erfolgt statistisch, dadurch entsteht eine Unsicherheit in Bezug auf die Sterilität der Zubereitung. Der Grad an Sterilitätssicherheit (Sterility Assurance Level, SAL) bezeichnet die Wahrscheinlichkeit, mit der in einer Charge steriler Arzneimittel nichtsterile Einheiten auftreten können. Gemäß Arzneibuch wird der SAL-Wert für sterilisierte Arzneimittel im Endbehältnis mit einer Sterilitätssicherheit von 1 x 10-6 angegeben. Das entspricht einer Reduktion der Keimzahl um 6 Logstufen. Aufgrund der besonderen Anforderungen an die Herstellung steriler Produkte, um eine Kontamination mit Mikroorganismen, Partikeln und Pyrogenen so gering wie möglich zu halten, sind die Anforderungen (s. Tab. 1) einzuhalten.

    Tabelle 1

    Allgemeine Anforderungen an die Herstellung steriler Produkte

    Quelle alle Tabellen: Maas & Peither AG GMP-Verlag

    • Einsatz von qualifiziertem und geschultem Personal

    • geeignete Räumlichkeiten

    • geeignete Produktionsausrüstungen

    • validierte Verfahren für alle kritischen Herstellungsschritte

    • Aufzeichnungen der Umgebungsbedingungen und Inprozesskontrollen

    Grundsätzlich bestehen zwei Möglichkeiten, sterile Arzneimittel herzustellen:

    • Sterilisation im Endbehältnis

    • Herstellung unter aseptischen Bedingungen

    Das Europäische Arzneibuch fordert bei der Herstellung steriler Arzneimittel eine klare Priorität für ein Verfahren zur Sterilisation im Endbehältnis (Ph.Eur.6 Grundwerk 2008 Teil 5.1.1). Im Anhang zur Note for Guidance on Development Pharmaceutics1) der europäischen Arzneimittelbehörde EMA wird die aseptische Herstellung ebenfalls als eine Methode definiert, die als letzte Möglichkeit zur Anwendung kommen soll. Dies setzt aber voraus, dass zuvor alle möglichen Sterilisationsmethoden im Endbehältnis ausgeschlossen worden sind. Das Arzneibuch wie auch die o. g. Note for Guidance on Development Pharmaceutics der EMA weisen darauf hin, dass das Primärpackmittel des Arzneimittels mit in die Auswahl des Sterilisationsverfahrens einbezogen werden muss. Dass ein Primärpackmittel nicht hitzebeständig ist, ist allein kein Grund, auf eine aseptische Fertigung auszuweichen. Durch diese Aussage wird sehr deutlich auf die Pflicht zur Suche nach einem alternativen Primärpackmittel hingewiesen.

    Im Annex der Note for Guidance on Development Pharmaceutics der EMA werden Entscheidungsbäume abgebildet (s. Abb. 1 und 2), anhand derer eine geeignete Sterilisationsmethode für das Produkt herausgearbeitet werden kann. Diese Note for Guidance on Development Pharmaceutics soll überarbeitet bzw. gänzlich gestrichen werden. Dazu hat die EMA im Sommer 2014 ein Konzeptpapier herausgegeben. Laut EMA sind die bereits zum Thema Auswahl des geeigneten Sterilisationsprozesses verfügbaren Dokumente nicht mehr notwendig, da die wesentlichen Inhalte in später erstellten Dokumenten (z. B. International Conference on Harmonization ICH Q8) enthalten sind. Die EMA schlägt daher vor, eine neue Richtlinie zu entwickeln, die den Entscheidungsbaum zur Auswahl der Sterilisationsmethode beschreibt. Das neue Dokument soll dann sowohl für Human- als auch Tierarzneimittel gelten. Pläne zur Zurückziehung der Entwicklungsrichtlinie für Tierarzneimittel (EMEA/CVMP/315/98) gibt es aber derzeit nicht, da die ICH-Dokumente nicht für Tierarzneimittel gelten.

    Die Entscheidungsbäume beziehen sich auf wässrige Produkte und auf nichtwässrige bzw. halbfeste und pulverförmige Produkte und sollen Hilfestellung bei der Auswahl der geeigneten Sterilisationsverfahren für das Arzneimittel geben. Beide Entscheidungsbäume beginnen mit der Forderung zur Verwendung eines Standardverfahrens. Sollte dies nicht möglich sein, muss der Baum weiter abgearbeitet werden. Sofern ein vorgeschlagenes Äquivalenzverfahren möglich ist, muss dieses verwendet werden.

    Erst als letzte Möglichkeit wird die Verwendung der aseptischen Herstellung genannt. Deshalb müssen die Wahl eines alternativen Sterilisationsverfahrens sowie die Begründung zur Herstellung unter aseptischen Bedingungen klar dokumentiert, erklärt und wissenschaftlich begründet werden. Das ausgewählte Sterilisationsverfahren muss hinreichend validiert werden, um ein Höchstmaß an Sterilität zu gewährleisten.

    Im Endbehältnis sterilisierte Produkte

    Die Herstellung von Produkten, welche im Endbehältnis sterilisiert werden, erfolgt unter kontrollierten Umgebungsbedingungen. Die Herstellung umfasst dabei folgende Prozessschritte: den Ansatz (evtl. Filtration), die Abfüllung und das Verschließen. Dies zusammen dient dem Zweck der Minimierung der mikrobiellen und partikulären Verunreinigungen der Zwischenprodukte, um sicherzustellen, dass der nachfolgende Sterilisationsprozess erfolgreich ist.

    Der Sterilisationsprozess kann mittels folgender Verfahren durchgeführt werden:

    • Dampfsterilisation (Erhitzen im Autoklaven)

    • Sterilisation mittels trockener Hitze

    • Strahlensterilisation

    Die Reinheitsklassen mit den entsprechenden Umgebungsbedingungen für die einzelnen Herstellungsschritte sind im EU-GMP-Leitfaden gemäß Tab. 2 festgelegt.

    Tabelle 2

    Reinheitsklassen für die Herstellung im Endbehältnis sterilisierbarer Produkte

    Herstellschritte

    Raumklassen nach EU-GMP-Leitfaden, Annex 1

    • Zubereitungen von Lösungen und Bestandteile zur anschließenden Abfüllung

    • Hintergrundumgebung für eine Blas-Füll-Verschlussausrüstung

    • Bereich der Reinheitsklasse D

    • Bereich für die Durchführung weniger kritischer Prozessschritte

    • Abfüllung von Produkten

    • Hintergrundumgebung für einen Bereich der Reinheitsklasse A zur Abfüllung von Erzeugnissen, wenn der Prozessschritt ein ungewöhnliches Risiko darstellt

    • Zubereitung und Abfüllung von Salben, Cremes, Suspensionen und Emulsionen

    • Bereich der Reinheitsklasse C

    • Bereich für die Herstellung, wenn der Arbeitsgang ein ungewöhnliches Risiko darstellt

    • Abfüllung von Produkten, wenn ein ungewöhnliches Risiko während des Prozessschritts vorliegt

    • kritische Reinheitsklasse A

    • Zone mit einem hohem Risiko innerhalb der Prozessschritte

    Herstellung unter aseptischen Bedingungen

    Das Arzneibuch2) stellt die Herstellung unter aseptischen Bedingungen wie folgt dar: „Das Ziel einer Herstellung unter aseptischen Bedingungen ist, die Sterilität einer aus sterilisierten Bestandteilen zusammengesetzten Zubereitung zu bewahren. Das bedeutet, dass die für die Herstellung notwendigen Ausgangstoffe, einschließlich Primärpackmittel, vor der aseptischen Weiterverarbeitung sterilisiert werden sollten, sofern dies möglich ist, und während der Herstellung keine Kontamination erfolgen darf.“

    In einem Fachbeitrag vom Institute for Applied Healthcare Sciences wird die aseptische Herstellung wie folgt beschrieben: „Als Herstellung unter aseptischen Bedingungen wird eine Arbeitstechnik bezeichnet, die in der Regel aus mehreren aufeinander abgestimmten Verfahrensschritten besteht. Jeder einzelne Verfahrensschritt sollte unter Nutzung der optimalen Möglichkeiten zur Verminderung der Keimzahl und dem daraus resultierenden angestrebten Ziel, ein steriles Produkt, seinen Beitrag leisten.“3)

    Die Vor- und Nachbereitung des gesamten aseptischen Herstellungsprozesses hat einen entscheidenden Einfluss auf die Qualität des Produkts. Dass es wichtig ist, diese qualitätsbeeinflussenden Verarbeitungsverfahren innerhalb einer aseptischen Herstellung einzuhalten, drückt auch der EU-GMP-Leitfaden im Annex 1 unter dem Abschnitt Verarbeitungsverfahren (Punkte 64 bis 82) aus.

    Deshalb müssen beim aseptischen Herstellen von Produkten besonders die Teilaspekte innerhalb dieser Herstellung berücksichtigt werden, um die angestrebte Sterilisationssicherheit so weit wie möglich zu gewährleisten.

    Diese Teilaspekte sind:

    • Räumlichkeiten

    • Luftqualität

    • Personal

    • Betriebshygiene.

    Diese Teilaspekte müssen getrennt voneinander qualifiziert und validiert werden. Letztlich wird die aseptische Herstellung mittels Nährmedienabfüllung mindestens zweimal im Jahr zusammenhängend simuliert. Die Prozesssimulation mit Nährmedien stellt den Schlusspunkt der Validierungsmaßnahmen dar und erlaubt eine abschließende Einschätzung der Eignung des Prozesses. Die Reinheitsklassen der einzelnen Prozessschritte zur aseptischen Herstellung sind im EU-GMP-Leitfaden festgelegt (Tab. 3).

    Tabelle 3

    Reinheitsklassen für die aseptische Herstellung

    Herstellschritte

    Raumklassen nach EU-GMP-Leitfaden, Annex 1

    • Handhabung von Bestandteilen nach dem Waschen

    • Hintergrundumgebung für einen Isolator

    • Bereich der Reinheitsklasse D

    • Bereich für die Durchführung weniger kritischer Prozessschritte

    • Zubereitungen, die filtriert werden

    • Hintergrundumgebung für eine Blas-Füll-Verschlussausrüstung

    • Bereich der Reinheitsklasse C

    • Bereich für die Herstellung, wenn der Arbeitsgang ein ungewöhnliches Risiko darstellt

    • Hintergrundumgebung für eine Zone der Reinheitsklasse A

    • geschlossene Transfersysteme

    • kritische Reinheitsklasse B

    • Zone für aseptische Herstell- und Abfüllschritte

    • Handhabung und Abfüllung aseptisch zubereiteter Produkte

    • Handhabung von sterilen Ausgangsmaterialien und Bestandteilen

    • partiell geschlossene Transfersysteme (z. B. Gefriertrocknen)

    • Zubereitung und Abfüllung von kritischen Salben, Cremes, Suspensionen und Emulsionen, die nicht filtriert werden (z. B. offene Flaschen und deren Verschlusssysteme wie Stopfen setzen)

    • kritische Reinheitsklasse A

    • Zone mit einem hohen Risiko innerhalb der Prozessschritte

    GMP-Regelwerke

    Im Rahmen einer sterilen Herstellung von Arzneimitteln muss sichergestellt werden, dass die geltenden gesetzlichen Anforderungen und der aktuelle Stand von Wissenschaft und Technik berücksichtigt, ggf. firmenspezifisch interpretiert und in die betrieblichen Abläufe in angemessener Weise integriert werden.

    Der Stand von Wissenschaft und Technik kann als Regeln der Technik umschrieben werden. Sie gelten als Regelwerke mit empfehlendem Charakter und als allgemein anerkannt, wenn sie in der Theorie von einer Mehrzahl von Wissenschaftlern anerkannt werden sowie durch eine Mehrzahl von Arzneimittelherstellern praktische Anwendung finden.

    Da der Stand der Wissenschaft und Technik ein komplexes Konstrukt ist, das sich aus vielen Komponenten zusammensetzt, sind auch die GMP-relevanten Regularien und Empfehlungen anderer nationaler Gesundheitsbehörden zu berücksichtigen.

    In Tab. 4 werden die wichtigsten Richtlinien und technischen Monographien dargestellt, die bei der aseptischen Herstellung von Arzneimitteln sowie bei der Herstellung von Arzneimitteln, welche im Endbehältnis sterilisiert werden, zu berücksichtigen sind. Einige wichtige werden in ihrer derzeitigen Bedeutung sowie im Rahmen ihres regulatorischen Umfeldes kurz erläutert.

    Tabelle 4

    Internationale Empfehlungen und Richtlinien

    Richtlinie

    Anwendungsbereich

    Status

    Jahr

    FDA Aseptic Guidance

    Aseptische Herstellung steriler Arzneimittel

    Leitlinie

    2004

    EU-GMP-Guide, Annex 1

    Herstellung steriler Arzneimittel

    Leitlinie

    2008

    ISO 13408-1

    Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Teil 1: Allgemeine Anforderungen

    ISO-Standard

    2013

    ISO 13408-2

    Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Teil 2: Filtration (ISO 13408-2:2003)

    ISO-Standard

    2011

    ISO 13408-3

    Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Teil 3: Gefriertrocknung (ISO 13408-3:2006)

    ISO-Standard

    2011

    ISO 13408-4

    Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Teil 4: Reinigung vor Ort (ISO 13408-4:2005)

    ISO-Standard

    2011

    ISO 13408-5

    Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Teil 5: Sterilisation vor Ort (ISO 13408-5:2006)

    ISO-Standard

    2011

    ISO 13408-6

    Aseptische Herstellung von Produkten für die Gesundheitsfürsorge - Teil 6: Isolatorensysteme (ISO 13408-6:2005 + Amd 1:2013)

    ISO-Standard

    2013

    ISO 8536-1 bis 3

    Infusionsgeräte zur medizinischen Verwendung - Teil 1: Infusionsflaschen aus Glas (ISO 8536-1:2011)

    ISO-Standard

    2011

    Infusionsgeräte zur medizinischen Verwendung - Teil 2: Stopfen für Infusionsflaschen (ISO 8536-2:2010)

    ISO-Standard

    2010

    Teil 3: Aluminium-Bördelkappen für Infusionsflaschen, Anforderungen

    ISO-Standard

    2009

    ISO 8362-1 bis 4

    Injektionsbehältnisse und Zubehör - Teil 1: Injektionsflaschen aus Röhrenglas (ISO 8362-1:2009/DAM 1:2014)

    ISO-Norm-Entwurf

    2014

    Injektionsbehältnisse und Zubehör - Teil 2: Stopfen für Injektionsflaschen (ISO 8362-2:2008)

    ISO-Standard

    2010

    Teil 3: Aluminium-Bördelkappen für Injektionsflaschen, Anwendungen und Anforderungen

    ISO-Standard

    2003

    Injektionsbehältnisse und Zubehör - Teil 4: Injektionsflaschen aus Hüttenglas (ISO 8362-4:2011)

    ISO-Standard

    2011

    ISO 9187

    Injektionsgeräte zur medizinischen Verwendung - Teil 1: Ampullen für Injektionspräparate (ISO 9187-1:2010)

    ISO-Standard

    2011

    Injektionsgeräte zur medizinischen Verwendung - Teil 2: OPC-Ampullen (ISO 9187-2:2010)

    ISO-Standard

    2011

    ISO 15747

    Kunststoffbehältnisse für intravenöse Injektionen (ISO 15747:2010)

    ISO-Standard

    2012

    PIC/S PI 007-6

    Empfehlungen zur Validierung des aseptischen Prozesses auf verschiedene Darreichungsformen bezogen, einschließlich statistischer Grenzwerte

    Bemerkung: Das Dokument referenziert auf ISO 13408-1.

    Empfehlung

    2011

    PDA, Technical Report No. 1

    Dampfsterilisation (Schwerpunkt Mikrobiologie und Engineering von Sterilisationsverfahren mit feuchter Hitze)

    Technische Monographie

    2007

    PDA, Technical Report No. 22

    Validierung von aseptischen Verfahren in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Herstellung; Prozesssimulationstests, einschließlich der Formulierung und Abfüllung von aseptisch hergestellten Arzneiformen

    Technische Monographie

    2011

    PDA, Technical Report No. 26

    Jüngste Entwicklungen in der Technologie der Sterilfiltration

    Technische Monographie

    2008

    PDA, Technical Report No. 28

    Anleitungen für die Validierung von aseptischen Herstellungsprozessen

    Technische Monographie

    2006

    PDA, Technical Report No. 44

    Anwendung eines Qualitätsrisikomanagements auf die aseptische Herstellung

    Technische Monographie

    2008

    PDA, Technical Report No. 48

    Gestaltung und Betrieb von Sterilisatoren mit feuchter Hitze, von der Entwicklung vom Lastenheft (URS) über Gerätequalifizierung (Installation Qualification (IQ)/Operational Qualification (OQ)) bis zur laufenden Wartung

    Technische Monographie

    2010

    PDA, Technical Report No. 66

    Validierung von Sterilisationsprozessen mittels feuchter Hitze: Design, Entwicklung, Qualifizierung und laufende Kontrolle

    Bemerkung: Dieser technische Bericht ist eine Ergänzung zum PDA Technical Report No. 1.

    Technische Monographie

    2013

    Zusammenfassung

    Eine aseptische Herstellung nach dem Arzneibuch kann nur gewährleistet werden, wenn alle Prozessschritte mit hinreichender Sachkenntnis kontrolliert und vor allem protokolliert werden.

    Im direkten Zusammenhang mit den Prozessschritten stehen die Reinheitsklassen und die damit verbundenen Umgebungsbedingungen, die regelmäßig zu kontrollieren sind. Abgeschlossen wird die Sterilitätssicherheit des herzustellenden Arzneimittels über eine risikobasierte Validierung des Herstellungsprozesses. In die Validierung müssen alle Prozessschritte mit einbezogen werden.

    Für die Produktionsbereiche der Klasse A bis D sind im EU-GMP-Leitfaden Anhang 1 Grenzwerte für Partikel und Keime vorgegeben. Die einzelnen Arbeitsvorgänge werden den Reinheitsklassen zugeordnet.

    Auszug aus dem GMP-BERATER, Kapitel 12 Sterilproduktion, Maas & Peither AG, GMP-Verlag, Schopfheim (Germany),
    www.gmp-verlag.de

    Verweise

    1)EMA, NFG-Development Pharmaceutics, Abschnitt 5, Manufacturing Process
    2)Ph.Eur.6 Grundwerk 2008 Teil 5.1.1
    3)Institute for Applied Healthcare Sciences e. V., Qualitätsstandards für den pharmazeutisch-onkologischen Service mit Kommentar, Januar 2003