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    Key Words
    Gefriertrocknung
    gesteuertes Einfrieren
    Restfeuchte
    Zeitersparnis
    Produkthomogenität

    Gesteuertes Einfrieren in der Gefriertrocknung
    Gesteigerte Qualität des Lyophilisats und Zeitgewinn
    Prozesstechnik
    A  A  A 

    Droid  Signika

    1.Der Gefriertrocknungsprozess 2.Das Einfrieren 3.Experimentelle Ausrüstung zur Entwicklung und Auswertung des neuen Verfahrens 4.Beschreibung des modifizierten Verfahrens 5.Die Ergebnisse 6.Scale-Up auf Produktionsanlagen 7.Zusammenfassung und Ausblick
    Abbildung 1: Schematischer Aufbau einer Gefriertrocknungsanlage (Quelle aller Abbildungen: OPTIMA pharma GmbH).
    Stephan Reuter, Dr. Jens Philipp, Jonas Dobner · OPTIMA pharma GmbH, Gladenbach-Mornshausen

    Korrespondenz:

    Dr. Jens Philipp, OPTIMA pharma GmbH, Vor dem Langen Loh 8, 35075 Gladenbach-Mornshausen; e-mail: Jens.Philipp@optima-packaging.com

    Stephan Reuter
    Stephan Reuter ist seit Jan. 2014 Geschäftsführer der OPTIMA pharma GmbH am Standort Gladenbach-Mornshausen. Zuvor war er in führenden Positionen für Unternehmen der pharmazeutischen Industrie und internationale Engineering-Firmen tätig.
    Dr. Jens Philipp
    Dr. Jens Philipp ist seit Okt. 2011 Abteilungsleiter der Verfahrenstechnik der OPTIMA pharma GmbH am Standort Gladenbach-Mornshausen. Zuvor war er in technischen Führungspositionen in Unternehmen der Kältetechnik und pharmazeutischen Industrie tätig.
    Jonas Dobner
    Jonas Dobner ist seit Aug. 2013 Student des Maschinenbaus der TH Mittelhessen. Seit Dez. 2016 ist er Werkstudent der OPTIMA pharma GmbH am Standort Gladenbach-Mornshausen.

    Zusammenfassung

    Die Gefriertrocknung (oder Lyophilisation) ist eine gebräuchliche Methode, um biologisches Material ohne Kühlung über lange Zeiträume hinweg haltbar zu machen. Das getrocknete Material absorbiert zugegebenes Lösungsmittel sehr gut, wodurch sich bei Bedarf dessen ursprünglicher Zustand wiederherstellen lässt. Die Gefriertrocknung ist jedoch ein zeit- und energieintensiver Batchprozess und damit im Vergleich zu anderen Trocknungsverfahren besonders kostenintensiv.

    Ziel des im Folgenden vorgestellten, patentierten Verfahrens [1, 2] ist es, erstens die Produktqualität weiter zu verbessern und zweitens die Dauer der Trocknung zu verringern, um Kostenvorteile zu erzielen. Dabei handelt es sich um eine Abwandlung des literaturbekannten vakuuminduzierten Oberflächengefrierverfahrens [3]. Anhand von Laborversuchen wird die Wirksamkeit des modifizierten Verfahrens dargestellt.

    1.Der Gefriertrocknungsprozess

    Im Vorfeld der pharmazeutischen Gefriertrocknung wird das Produkt in flüssiger Form in Injektionsfläschchen (engl. vials) eingefüllt. Den Injektionsfläschchen werden anschließend Verschlussstopfen (engl. stopper) aufgesetzt, die seitliche Öffnungen für den entweichenden Wasserdampf aufweisen. Nach dem Beladeprozess wird das Produkt in den Vials auf den Stellflächen eines Gefriertrockners eingefroren und anschließend getrocknet. Nach dem Trocknungsvorgang werden die Verschlussstopfen mithilfe eines verfahrbaren Stellplattenpakets in die Vials eingepresst.

    Der gesamte Verarbeitungsprozess im Gefriertrockner erfolgt unter sterilen Bedingungen und besteht aus den einzelnen Prozessschritten

    • Einfrieren,

    • Haupttrocknung (Sublimation) und

    • Nachtrocknung (Desorption).

    Dieser Gefriertrocknungsprozess wird über die Parameter Stellplattentemperatur, Vakuum und Zeit definiert; dies erfolgt über produktspezifische Trocknungsrezepte.

    Das pharmazeutische Produkt enthält neben dem Wirkstoff üblicherweise Gerüstbildner (z. B. Mannitol oder Trehalose) und insbesondere bei Zellkulturen auch weitere Stoffe (z. B. Kryoprotektiva).

    Die längste Phase des Prozesses ist die Haupttrocknung, die oft über mehrere Tage hinweg läuft. Das Einfrieren geschieht innerhalb von Stunden, und die Nachtrocknung nimmt üblicherweise nur einen Bruchteil der Haupttrocknungsdauer in Anspruch. Oft wird daher bei der rein zeitlichen Optimierung von Gefriertrocknungsprozessen speziell die Haupttrocknungsdauer betrachtet.

    2.Das Einfrieren

    Der Einfrierprozess ist innerhalb der pharmazeutischen Gefriertrocknung der wichtigste Prozess in Hinblick auf die Qualität des Arzneimittels. Hier wird über die Eisstruktur die spätere Struktur des getrockneten Produktes festgelegt.

    Der Einfrierprozess kann in 3 Schritte unterteilt werden [4, 5]:

    • Zunächst wird die Lösung mit einer definierten Abkühlrate unter den Gefrierpunkt abgekühlt. Pharmazeutische Lösungen (etwa in Wasser gelöste Arzneistoffe) können um bis zu 20 K unter ihren Gefrierpunkt abgekühlt werden, ohne dass eine Kristallisation erfolgt [4]. Die Differenz zwischen dem Gefrierpunkt der Lösung und der tatsächlichen Eisnukleationstemperatur, bei der die ersten Eiskeime gebildet werden, wird als Unterkühlung bezeichnet. Abkühlraten im Bereich von 0,5–5 K/min, wie sie sich in Gefriertrocknungsanlagen beim Einfrieren auf Stellplatten ergeben, führen zu sog. globaler Unterkühlung [6]. Als globale Unterkühlung wird eine homogen verteilte Temperatur des Produktes im Vial bezeichnet.

    • Bei der sich bei hinreichender Unterkühlung anschließenden Primärnukleation werden erste Eiskeime gebildet. Je höher der Grad der Unterkühlung ausfällt, desto mehr Eiskeime entstehen dabei.

    • Bei der darauffolgenden Sekundärnukleation wachsen an den Eiskeimen die Eiskristalle heran. Die Sekundärnukleation läuft mit einer gewissen Eisbildungsgeschwindigkeit in cm/s ab. Dabei steigt die Temperatur in der Probe durch die exotherme Kristallisation auf einen Wert nahe des Gefrierpunkts der Lösung. Nicht die gesamte Probe friert unmittelbar ein; durch Wärmeabfuhr über die Stellplatten wird das gesamte kristallisierbare Wasser zu Eis umgewandelt [4].

    Der Grad der zum Einfrieren notwendigen Unterkühlung ist dabei von den Eigenschaften der Lösung und Prozessbedingungen abhängig und variiert in einem Batch von Vial zu Vial. Die sich von Vial zu Vial unterscheidende Eisstruktur führt zu Abweichungen im Trocknungsverhalten zwischen den verschiedenen Vials eines Batches. Dies führt zu Schwankungen in der Produktqualität (Restfeuchte) des Lyophilisats. Der Einfrierprozess gilt daher als stochastischer, nicht exakt steuerbarer Prozess.

    Es sind zudem systematische Einflüsse bekannt, die sich auf das Einfrierverhalten auswirken. So führt das Vorhandensein eines Thermoelementes in einem Vial zu einer deutlich höheren Eisnukleationstemperatur [4]. Außerdem tragen die unterschiedlichen Sterilraumbedingungen bei Trocknungsläufen im Labor – verglichen mit späteren Produktionsläufen – zur Änderung der Eisnukleationstemperatur bei. Im Labor werden aufgrund höherer Partikelzahlen in der Raumluft oft höhere Eisnukleationstemperaturen erzielt, die beim späteren Scale-Up unter Produktionsbedingungen deutlich unterschritten werden [4].

    Eine große Unterkühlung führt zu kleinen Eiskristallen, die eine relativ lange Haupttrocknungsdauer bewirken und somit zu einer Erhöhung der Dauer des gesamten Gefriertrocknungsprozesses führen. Kleine Eiskristalle weisen jedoch eine größere innere Oberfläche auf, wodurch mehr Wasser während der Nachtrocknung desorbiert werden kann.

    Die starke Streuung der Unterkühlung eines Batches von Vial zu Vial führt beim konventionellen Einfrieren zu einer inhomogeneren Trocknung über alle Vials eines Batches hinweg – oder auch zu Schwierigkeiten beim Produkttransfer von Labor- auf Produktionsbedingungen.

    2.1 Tempern

    Tempern ist ein Prozessschritt, der dem Einfrieren nachgeschaltet werden kann. Beim Einfrieren von nichtkristallisierenden oder unvollständig auskristallisierenden Gerüstbildnern (z. B. Mannitol) bildet sich zum einen Eis und zum anderen eine konzentrierter werdende Lösung. Dabei nimmt die Viskosität dieser Lösung weiter zu und erstarrt zuletzt als amorphes Glas. Diese Erstarrungstemperatur wird Glasübergangstemperatur genannt und ist der wichtigste Parameter beim Tempern.

    Während des Temperns wird die Produkttemperatur auf Werte oberhalb der Glasübergangstemperatur, aber unterhalb des Gefrierpunktes der Lösung gebracht. Das Wachstum der großen Eiskristalle wird durch Ostwald-Reifung auf Kosten der kleinen Eiskristalle befördert. Dies führt auch zur Verbesserung der Homogenität der Kristalle [5, 7]. Die unvollständig auskristallisierenden Gerüstbildner wandeln sich von metastabilen, amorphen in stabile kristalline Strukturen um.

    2.2 Bekannte Verfahren zum Steuern des Einfrierens

    Für eine wirtschaftliche, möglichst kurze Gefriertrocknung sind geringe Unterkühlungen beim Einfrieren erstrebenswert. Es gibt eine Reihe von Verfahren, um die zum Einfrieren notwendige Unterkühlung zu steuern:

    • Bei den Eisnebelverfahren wird das Produkt auf die Temperatur gebracht, bei der die Eisnukleation erfolgen soll. Danach werden außerhalb der Kammer in einem speziellen Eisnebelgenerator [8] oder im Eiskondensator der Gefriertrocknungsanlage [9] Eispartikel gebildet und über Druckwechsel den Vials zugeführt. Der Eintrag von Eispartikeln ins Vial führt zur Nukleation.

    • Beim Druckabfallverfahren wird das Produkt auf die Eisnukleationstemperatur gebracht. Der Kammerdruck wird durch Zufuhr eines Gases (z. B. Stickstoff oder Argon) erhöht. Anschließend wird der Kammerdruck schlagartig reduziert, was zum Einfrieren der Lösung führt [10].

    • Beim vakuuminduzierten Oberflächengefrieren wird die einzufrierende Lösung auf eine Temperatur oberhalb ihres Gefrierpunktes temperiert. Anschließend wird die Lösung einem moderaten Vakuum ausgesetzt, infolgedessen die Oberfläche der Lösung gefriert. Danach wird die Trocknungskammer wieder belüftet und die Temperatur unter den Schmelzpunkt der Lösung gesenkt, bis die Eiskristallbildung abgeschlossen ist [3]. Insbesondere das Ausgasen der Lösungen vor dem Einfriervorgang ist dabei eine notwendige Voraussetzung, um ein Spritzen der Lösung und optische Defekte am getrockneten Produkt zu vermeiden [11, 12, 13, 14].

    Ein weiteres, in Gefriertrocknungsanlagen jedoch schwierig anwendbares Verfahren ist das sog. Elektrofreezing, bei dem die Nukleation über Elektroden in jedem Vial erfolgt [15]. Gleiches gilt für das ultraschallinduzierte Einfrieren, bei dem ein guter Kontakt des Vials zu einer mit Ultraschall schwingenden Platte unter Verwendung von Silikonöl erforderlich ist [16].

    3.Experimentelle Ausrüstung zur Entwicklung und Auswertung des neuen Verfahrens

    Alle Experimente zum Einfrieren und Trocknen wurden an einem Laborgefriertrockner Lyoflex 0.6 Baujahr 1988 mit einer Stellfläche von 0,6 m2 durchgeführt [17, 18]. In Abb. 1 ist der schematische Aufbau einer Gefriertrocknungsanlage dargestellt.

    Die Vials stehen auf mit Silikonöl gekühlten Stellplatten (1) innerhalb der Trocknungskammer. Die Trocknungskammer ist mit einem Zwischenventil (2) mit dem Eiskondensator mit der Kaltfläche (3) verbunden. Der Eiskondensator ist wiederum über das Vakuumventil (4) mit der Vakuumpumpe (5) verbunden.

    Die Laborgefriertrocknungsanlage Lyoflex verwendet zur Vakuumdruckregelung während des Trocknungsprozesses ein Pirani-Vakuummeter (Wärmeleitungsmanometer). Das Pirani-Vakuummeter misst gasartabhängig und wird unter Stickstoff kalibriert. Bei Vorhandensein von Wasserdampf ist jedoch eine Messabweichung zu verzeichnen. Weiterhin wird ein kapazitives Manometer zur Steuerung des Einfrierprozesses und des Entgasungsverfahrens verwendet.

    4.Beschreibung des modifizierten Verfahrens

    In Anlehnung an das ursprünglich von Kramer entwickelte Verfahren des vakuuminduzierten Oberflächengefrierens [3] wurde das nachfolgend beschriebene Verfahren entwickelt [17, 18]. Es besteht aus einem Entgasungsschritt und dem eigentlichen vakuuminduzierten Einfrieren.

    4.1 Entgasungsschritt

    Eine große Schwierigkeit beim vakuuminduzierten Einfrieren sind die im flüssigen Produkt gelösten Gase [11, 13]. Die Löslichkeit der Gase in Flüssigkeiten hängt über das Henry-Gesetz mit dem über der Flüssigkeit befindlichen Gasdruck ab. Beim vakuuminduzierten Einfrieren wird üblicherweise ein Vakuum im Bereich von 1–2 mbar verwendet [3].

    Wird der Druck schnell (d. h. ohne das Einfügen von Entgasungsschritten) von Atmosphärendruck auf das Induktionsvakuum gebracht, so reduziert sich die Löslichkeit der Gase in Flüssigkeiten auf etwa ein Tausendstel der ursprünglichen Löslichkeit. Dies führt insbesondere bei hohen Füllmengen zum Spritzen der Lösung und kann zu „unelegantem“ Lyo-Kuchen führen. Eine Entgasungsphase ist notwendig, sobald eine Füllhöhe im Vial von etwa 5 mm überschritten wird [17]. Gleichzeitig ist ein Sieden der Lösung während des Entgasens zu vermeiden. Die relativ hohe Gasabgaberate erfordert mehrstufiges Entgasen. Um die Entgasungsdrücke ohne Gefahr des Siedens immer weiter absenken zu können, wird die Lösung parallel zum Entgasen abgekühlt.

    Zur Untersuchung des Entgasens wurde eine Anzahl von Vials bei 20 °C Stellflächentemperatur vor dem Schauglas der Gefriertrocknungsanlage platziert. Dabei wurden 25-ml-Vials (Ompi, VB 25 ml) mit einer Füllmenge von 20 ml entsprechend einer Füllhöhe von 30,5 mm verwendet. Als Produkt wurde 3%ige Mannitol-Lösung verwendet.

    Zu Beginn wird der Druck soweit abgesenkt, dass sich erste Gasblasen bilden. Dann wird das Vakuumventil geschlossen, das Zwischenventil bleibt offen. Durch das Ausgasen der Liquida steigt der Druck in der Trocknungskammer an. Steigen keine Blasen mehr in den Vials auf, so wird das Vakuumventil geöffnet und der Druck soweit abgesenkt, bis erneut Blasen aufsteigen. Dieser Vorgang wird so lange wiederholt, bis die Siedelinie des Produktes erreicht ist. Während der gesamten Entgasung wird die Temperatur der Stellplatten kontinuierlich reduziert. Der sich ergebende Prozessverlauf ist in Abb. 2 dargestellt.

    Die Besonderheit des Verfahrens ist die mehrstufige Entgasung und die Nutzung dieses Prozessschrittes zum gleichzeitigen Abkühlen der Lösung auf die Nukleationstemperatur.

    Mit der beschriebenen Vorgehensweise kann für jedes Produkt, jede Füllmenge und jeden Vialtyp ein geeigneter Entgasungsprozess ermittelt werden. Die hier gezeigte Dauer von etwa 95 min bis zum gesteuerten Einfrieren gilt für eine Füllhöhe von etwa 30,5 mm. Geringere Füllmengen, wie sie üblicher sind, führen zu einer deutlichen Verkürzung des Vorganges. Bei Füllmengen von etwa 5 mm genügt die geringe Zeit des Evakuierens auf Nukleationsdruck bereits zum Ausgasen, sodass keine zusätzliche Ausgasungsphase benötigt wird [17].

    4.2 Vakuuminduziertes Einfrieren

    An den Entgasungsprozess schließt sich das vakuuminduzierte Einfrieren an. Bei diesem Verfahren handelt es sich um eine Abwandlung des ursprünglich von Kramer [3] vorgestellten vakuuminduzierten Oberflächengefrierens. Abb. 3 zeigt schematisch die einzelnen Schritte des vakuuminduzierten Einfrierens.

    Bei diesem Vorgang werden Trocknungskammer und Eiskondensator weiter evakuiert, bis der Prä-Nukleationsdruck erreicht ist (a).

    Nun wird das Zwischenventil geschlossen und der Eiskondensator weiter evakuiert (b).

    Ist das Endvakuum im Eiskondensator erreicht, so wird das Vakuumventil geschlossen und das Zwischenventil geöffnet (c).

    Bedingt durch die Druckabsenkung in der Kammer leitet die Verdampfung des Lösungsmittels an der Oberfläche des Produktes die Nukleation bzw. den Einfrierprozess ein. Der aus dem Produkt entweichende Dampf schlägt sich dabei an der Kaltfläche des Eiskondensators nieder. Nach dem Nukleieren werden Trocknungskammer und Eiskondensator wieder auf einen Druck nahe dem Atmosphärendruck belüftet.

    Der Vorteil des Verfahrens im Vergleich zum ursprünglichen vakuuminduzierten Oberflächengefrieren liegt darin, dass durch die sehr schnelle Absenkung des Kammerdrucks mit Öffnen des Zwischenventils die Eiskeimbildung innerhalb kurzer Zeit erfolgt und nur eine vergleichsweise geringe Produktmenge verdampft.

    5.Die Ergebnisse

    5.1 Testprodukt A: Vakuuminduziertes Einfrieren

    Hierbei wurden 10-ml-Vials (Schott 6R) mit einer Füllmenge von 1 ml entsprechend einer Füllhöhe von 5 mm verwendet. Als Produkt wurde 4,5%ige Mannitol-Lösung befüllt. In Abb. 4 ist das Trocknungsrezept dargestellt.

    Zum Vergleich wurden Trocknungsläufe mit konventionellem Einfrieren und mit vakuuminduziertem Einfrieren durchgeführt. Eine Ausgasungsphase wurde nicht vorgeschaltet [17]. Abbildung 5 beleuchtet die Einfrierphase beim vakuuminduzierten Einfrieren genauer.

    Während des Einfrierens befanden sich die Stellplatten auf einer Temperatur von -10 °C, der Prä-Nukleationsdruck betrug 1,5 mbar. Durch Öffnen des Zwischenventils des zuvor auf Endvakuum abgepumpten Eiskondensators wurde ein Nukleationsdruck von etwa 0,8 mbar erreicht.

    Abbildung 6 zeigt den Einfriervorgang.

    Für 4 Batches à 225 Vials ergaben sich damit die in Tab. 1 dargestellten Restfeuchtewerte.

    Tabelle 1

    Restfeuchte und Standardabweichung Rezeptur A.

    Konventionelles Einfrieren

    Vakuuminduziertes Einfrieren

    Standard-Trocknungsrezept

    Abb. 4

    μ = 1,54 %

    σ = 0,68 %

    μ = 1,18 %

    σ = 0,17 %

    Optimiertes Trocknungsrezept (kundenspezifisch modifiziert, nicht abgebildet)

    μ = 1,9 %

    σ = 0,32 %

    μ = 0,89 %

    σ = 0,09 %

    Restfeuchte einer Stichprobe von 25 Vials, bestimmt mit der Karl-Fischer Methode.

    Das vakuuminduzierte Einfrieren führte damit für dieses Produkt zu einer Verringerung der Restfeuchte  μ und bietet damit das Potenzial, den Trocknungsprozess zu verkürzen. Wesentlicher erscheint aber die Verringerung der Standardabweichung σ auf etwa ein Drittel des ursprünglichen Wertes, was auf eine deutliche Verbesserung der Homogenität der Trocknung schließen lässt.

    5.2 Testprodukt B: Vakuuminduziertes Einfrieren, einschließlich Entgasungsschritt

    Dabei wurden 25-ml-Vials (Ompi, VB 25 ml) mit einer Füllmenge von 20 ml entsprechend einer Füllhöhe von 30,5 mm verwendet. Als Produkt wurde 3%ige Mannitol-Lösung abgefüllt. In Abb. 7 ist das Trocknungsrezept dargestellt. Bei den Versuchen zum vakuuminduzierten Einfrierverfahren wurde die in Abb. 2 aufgezeigte Entgasung vorgeschaltet.

    Es handelt sich hierbei um ein Trocknungsrezept, das aufgrund der großen Füllhöhe bereits Tempern verwendet, um die Eisstruktur zu homogenisieren.

    Um den auf den gleichen Wirkmechanismus zielenden Effekt des Temperns mit dem vakuuminduzierten Einfrieren zu vergleichen, wurden Trocknungsläufe mit konventionellem Einfrieren und Tempern sowie vakuuminduziertes Einfrieren (mit Entgasungsschritten) mit und ohne Tempern durchgeführt. Dabei wurde nur die Einfrierphase des Rezeptes modifiziert, die Trocknungsphase erfolgte in allen Rezepten gleich.

    Tabelle 2 fasst die Ergebnisse für das Testprodukt B zusammen.

    Tabelle 2

    Restfeuchte und Standardabweichung Rezeptur B.

    Konventionelles Einfrieren mit Tempern (ohne Entgasen)

    μ = 0,84 %

    σ = 0,06 %

    Vakuuminduziertes Einfrieren mit Entgasen und Tempern

    μ = 0,65 %

    σ = 0,15 %

    Vakuuminduziertes Einfrieren mit Entgasen, ohne Tempern

    μ = 0,4 %

    σ = 0,06 %

    Restfeuchte einer Stichprobe von 8 Vials, bestimmt mit der Karl-Fischer Methode.

    Es zeigte sich, dass das mit Tempern kombinierte konventionelle Einfrieren zu einer sehr homogenen Trocknung führt.

    Vakuuminduziertes Einfrieren ohne Tempern führte zu einer vergleichbar homogenen Trocknung bei zugleich deutlich reduzierter Restfeuchte. Damit besteht das Potenzial, die Trocknungsdauer wesentlich zu reduzieren. Zum einen entfällt die Zeitdauer für das Tempern (ca. 10 Stunden), zum anderen kann die Nachtrocknung weiter verkürzt werden.

    Erstaunlicherweise führte die Kombination aus Tempern und vakuuminduziertem Einfrieren zu einer Verringerung der Homogenität der Trocknung und ist somit deutlich schlechter als reines vakuuminduziertes Einfrieren. Da es durchaus andere Gründe für einen Temperschritt geben kann [7], ist die Kombination von vakuuminduziertem Einfrieren und Tempern noch genauer zu untersuchen.

    6.Scale-Up auf Produktionsanlagen

    Um die Methode in Produktionsgefriertrocknern anwenden zu können, müssen die Verdampfungsraten des Produktes beim vakuuminduzierten Einfrieren mit den Kondensationsleistungen der Eiskondensatoren und der Dimensionierung der Zwischenventile abgeglichen werden.

    Dazu wurde in einer Messreihe an einer 15-m2-Produktionsanlage eine Teilbeladung von 25 % durchgeführt. Es wurden 8 500 Vials 10R mit einer Füllmenge von 3 ml mit 3%iger Mannitol-Lösung beladen. Um realistische Bedingungen zu gewährleisten, wurde dabei die Leistung der Kaltflächen durch Abschalten der Kühlung ebenfalls auf 25 % eingestellt. Um die Entgasungsphase und das vakuuminduzierte Einfrieren gut steuern zu können, wurde die Anlage mit einer zusätzlichen kapazitiven Druckmessröhre mit einem Messbereich von 100 mbar ausgestattet.

    Nach der Entgasungsphase erfolgte die Eis-Nukleation bei einer Stellflächentemperatur von 0 °C.

    Abbildung 8 zeigt die Ansicht durch das Schauglas der Gefriertrocknungsanlage.

    Im Anschluss wurden die Stellflächen auf -2 °C gekühlt, die Trocknungskammer belüftet und die mit einer Eisschicht versehenen Vials entladen. In Abb. 9 sind Vials bei der Entladung dargestellt.

    Im oberen Bereich der Vials befindet sich eine durch das Vakuum induzierte Eisschicht. Durch Wägung einer Stichprobe von 100 Vials jeweils vor und nach dem vakuuminduzierten Einfrieren ergab sich eine verdampfte Produktmenge von 0,28 g/Vial (Standardabweichung 0,093 g).

    Damit ist die Anwendbarkeit des Verfahrens auch für Produktionsanlagen gegeben, sofern deren Eiskondensatoren und Zwischenventile dafür dimensioniert sind.

    7.Zusammenfassung und Ausblick

    Die Eiskeimbildung während des Einfrierens hochreiner pharmazeutischer Produkte in Vials ist ein sehr wesentlicher Parameter für die spätere Trocknung. Die vorgestellte Methode des vakuuminduzierten Einfrierens zeigt, dass eine Steuerung des Einfriervorgangs möglich ist.

    Die Dauer der Gefriertrocknungsprozesse lässt sich verkürzen und die Homogenität der Trocknung zwischen den Vials eines Batches erhöhen.

    Die patentierte Methode ist sehr leicht und ohne aufwendige Modifikationen an Laborgefriertrocknern einzusetzen. Voraussetzung für den Einsatz dieser Technologie in Produktionsanlagen ist eine entsprechende Dimensionierung der Eiskondensatorkaltfläche und des Zwischenventils.

    Literatur

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    [5]H. Gieseler und P. Stärzel, Controlled nucleation in freeze-drying, European Pharmaceutical Review, Nr. 5, 2012.
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    [13]H.-G. Hof und G. Schilder, Verfahren zur Gefriertrocknung eines mit einem Lösungsmittel versehenen, feuchten Produktes, DE 10 2012 021 655 A1, Deutschland, Mai 8, 2014.
    [14]I. Oddone, R. Pisano, R. Bullich und P. Stewart, Vacuum-Induced Nucleation as a Method for Freeze-Drying Cycle Optimization, Industrial & engineering chemistry research, Jg. 53, Nr. 47, S. 18236–18244, 2014.
    [15]A. Petersen, G. Rau und B. Glasmacher, Reduction of primary freeze-drying time by electric field induced ice nucleus formation (eng), Heat Mass Transfer, Jg. 42, Nr. 10, S. 929–938, 2006.
    [16]A. Hottot, K. Nakagawa und J. Andrieu, Effect of ultrasound-controlled nucleation on structural and morphological properties of freeze-dried mannitol solutions, Chemical Engineering Research and Design, Jg. 86, Nr. 2, S. 193–200, 2008.
    [17]T. Heinz, Optimierung eines Gefriertrocknungsprozesses mittels gesteuertem Einfrieren. Bachelor-Arbeit, Wirtschaftsingenieuerwesen, THM, Gießen, 2016.
    [18]J. Dobner, Untersuchung eines vakuuminduzierten Einfrierverfahrens zur Optimierung eines Gefriertrocknungsprozesses. Bachelor-Arbeit, Maschinenbau und Energietechnik, THM, Gießen, 2017.
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