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    Abbildung 1: Eintopfgranulieranlage (Quelle aller Abbildungen: Diosna Dierks & Söhne GmbH).

    High-Shear-Granulations-/Wirbelschichttrocknungsprozess vs. Eintopfgranulierprozess

    Spektrum

    Die Feuchtgranulation via High-Shear-Granulierer und anschließender Trocknung in der Wirbelschicht ist heute eine der wichtigsten Technologien im pharmazeutischen Umfeld. Der Eintopfprozess bietet eine alternative Technologie. Dieser ermöglicht, mit gleicher Effizienz und geringerem Platzbedarf die hohen Anforderungen zu erfüllen.

    Seit geraumer Zeit gehört die Feuchtgranulierung via High-Shear-Granulierer und daran anknüpfender Trocknung im Wirbelschichtgerät zu den wichtigsten pharmazeutisch-technologischen Prozessschritten bei der Herstellung fester Arzneiformen. Die wesentlichen Gründe für eine Feuchtgranulierung sind vielseitig und beinhalten u. a. eine Verbesserung des Fließverhaltens und der Verpressbarkeit (Tabletten), das Verhindern von Entmischungen und die damit verbundene Homogenität der Wirkstoffverteilung [1, 2]. Ein weiterer sehr wichtiger Grund ist, dass mit diesem Granulierverfahren staubfreie bzw. staubarme Granulate entstehen. Für Produkte mit hochaktiven Wirkstoffen ist dies von besonderer Bedeutung, da die möglichen Gefahren für den Mitarbeiter stark minimiert werden.

    Einsatz von Eintopfprozessoren

    Eintopfgranulierer (Abb. 1) wurden entwickelt, um die Prozessschritte Trockenmischen, Granulierflüssigkeitszugabe, Granulieren, Trocknen und das daran anschließende Sieben an nur einer Maschine in einem geschlossenen System abzubilden. Rohstoff- und Produkttransferschritte von einer Maschine zur nächsten sind dadurch minimiert. Damit werden selbst bei häufigem Rezepturwechsel nur kurze Stillstandzeiten und somit hohe Tagesleistungen erzielt. Das Konzept der Eintopfgranulierer ist speziell für eine produktschonende Bearbeitung, kurze Trocknungszeiten sowie eine einfache Bedienung ausgelegt. Bei beengten Platzverhältnissen und zeitkritischen Prozessen bietet sich der Transfer zu einem Eintopfgranulierprozess an. Abbildung 2 veranschaulicht den schematischen Aufbau des Eintopfgranulierers.

    Abbildung 1: Eintopfgranulieranlage (Quelle aller Abbildungen: Diosna Dierks & Söhne GmbH).
    Abbildung 2: Schematische Darstellung einer Eintopfgranulieranlage.

    Das Grundprinzip bei der Trocknung im Eintopfgranulierer liegt in der Anwendung eines Vakuums im Produktbehälter, wodurch die Verdampfungstemperatur der eingesetzten Granulierflüssigkeit stark reduziert wird. Während der Vakuumtrocknung wird über die Schleppgasdüsen im Boden des Behälters inertes Gas (Stickstoff) bzw. trockene Luft durch das Granulat geströmt. Dies verbessert den Transport der Feuchtigkeit aus den Granulaten hin zur Vakuumpumpe.

    Zu den Besonderheiten dieser speziellen Maschine gehören der zylindrische Mischbehälter mit 2 Heizzonen und Isolierung, das Mischwerkzeug mit Wandabstreifer, der automatisch betätigte Klappdeckel (beheizt, zur Vermeidung von Kondensation), die Schleppgasbodendüsen und der vertikale Zerhacker. Durch den Einsatz von Schleppgasbodendüsen lassen sich der Trocknungsprozess signifikant beschleunigen und äußerst niedrige Restfeuchten erreichen. Zudem eignet sich das System besonders für hochpreisige Wirkstoffe, da durch die effektive Wandabstreifung und ein Minimum an produktberührenden Flächen eine größtmögliche Ausbeute erreicht wird.

    Der Vakuumgranulier- und Trocknungsprozess arbeitet unabhängig von der Umgebungsluftfeuchtigkeit; er wird daher auch bevorzugt für Brausegranulate eingesetzt. Diese enthalten saure Substanzen in Kombination mit Hydrogencarbonaten und reagieren sehr aktiv auf Feuchtigkeit. Das geschlossene System der Anlage, in dem alle Prozessschritte ausschließlich in einem Behälter stattfinden, garantiert einen staubfreien Betrieb – ideal auch für Containmentanwendungen. Das GMP-Design und die sehr einfache Reinigung mittels Cleaning-In-Place(CIP)-System unterstreichen zusätzlich das Containmentkonzept.

    Containment mit Eintopfprozessoren

    Insbesondere Inhalate und Granulate enthalten in steigendem Maße hochaktive Wirkstoffe und können mittels Eintopfgranulierer unter Containmentbedingungen entwickelt und in großem Maßstab hergestellt werden. Hierbei ist kein Einbau der Maschine in einen Isolator notwendig. Vielmehr wird mit speziellen Containmentventilen gearbeitet, um die Containment-relevanten Prozessschritte Beladen und Entleeren der Maschine abzubilden.

    Schlussfolgerung

    Sowohl der Scale-Up als auch der Transfer von klassischen Feuchtgranulierprozessen auf ein Eintopfsystem sind realisierbar. In Abhängigkeit vom Produkt empfiehlt es sich insbesondere bei Neuformulierungen, von Anfang an mit einem Eintopfgerät zu arbeiten. Denn die Durchführung der Formulierungsentwicklung auf nur einer Maschine resultiert zum einen in Zeitersparnis und erleichtert außerdem gleichzeitig den späteren Scale-Up auf Pilot- bzw. Produktionsmaßstab.

    Die Grenzen dieses Maschinentyps werden bei sehr klebrigen Granulaten deutlich, da sich auf der Innenwandung des Gerätes Produktablagerungen bilden können. Diese wiederum unterbinden den Wärmeübergang vom Doppelmantel des Gerätes auf das Granulat, sodass keine optimale Trocknung stattfinden kann.

    Für die Feuchtgranulierung thermolabiler Wirkstoffe oder im Falle eines besonderen Anspruchs an eine homogene Trocknung empfiehlt sich die Umsetzung im kombinierten High-Shear-Granulations- und Wirbelschichttrocknungsprozess, da die Feuchtzerkleinerung vor dem zweiten Prozessschritt eine besonders homogene Trocknung erlaubt.

    Die Eintopfmaschinen wurden in der Vergangenheit stets als ein Nischenprodukt gesehen. In der Zukunft werden sie eine immer wichtigere Rolle einnehmen, da sie eine äußerst flexible Technologie darstellen. Aufgrund der vielen Vorteile, die dieser Maschinentyp bietet, und der zunehmenden Herstellung von Arzneimitteln unter Containmentbedingungen ist das Interesse in den letzten Jahren rasant angestiegen.

    Literatur

    [1]Bauer, Frömming, Führer – Lehrbuch der pharm. Technologie, 8. Auflage, 2006
    [2]Fahr – Voigt Pharmazeutische Technologie, 12. Auflage, 2015

    Weitere Informationen:

    Michael Benjamin
    Leiter Technikum
    Diosna Dierks & Söhne GmbH
    Am Tie 23
    49086 Osnabrück
    Tel: +49 541 33104817
    e-mail: michael.benjamin@diosna.de
    www.diosna.com

    Originaldokument