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    Originaldokument

    Key Words
    Hochdurchsatzgranulierung
    Feuchtgranulation
    Automatisierung
    Prozesstransparenz
    modular

    Innovative Granulatherstellung für die Forschung und Entwicklung
    Konzeption einer Anlage zur automatisierten Hochdurchsatzgranulation
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    Einleitung Erläuterung des Maschinenkonzeptes Erläuterung des modular aufgebauten Probengefäßes mit Kombinationsmöglichkeiten Mögliche Prozessabläufe Fazit Anzeigen
    Autor
    Kerstin Faigle
    Kerstin Faigle studierte Pharmatechnik (B.Sc.) an der Hochschule Albstadt-Sigmaringen und absolvierte an selbiger den Master of Science im Bereich Facility Design und Management mit dem Schwerpunkt Planung von Produktionsanlagen. Anschließend nahm sie ihre Doktorandentätigkeit im Bereich der Granulation in Kooperation mit der Robert Bosch GmbH sowie der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf auf und ist seit Anfang 2017 im Produktmanagement tätig.
    Kerstin Faigle · Robert Bosch Packaging Technology GmbH, Waiblingen

    Korrespondenz:

    Kerstin Faigle, Robert Bosch Packaging Technology GmbH, Postfach 11 27, 71301 Waiblingen; e-mail: Kerstin.Faigle@bosch.com

    Zusammenfassung

    Die Anlage einer automatisierten Hochdurchsatzgranulation vereint gängige Prozessabläufe der Feuchtgranulierung – von der Pulverdosierung über die Granulierung bis hin zur Reinigung in einer Produktionsstätte. Dieser Beitrag beschreibt das entstandene Maschinenkonzept und das für dieses Verfahren entwickelte Probengefäß inkl. dessen kombinierbaren Prozesseinheiten eines modular aufgebauten Systems. Auf Grundlage unterschiedlicher Kombinationsmöglichkeiten zwischen Probengefäß und der Prozesseinheiten sind den Herstelloptionen unterschiedlichster Granulate keine Grenzen gesetzt (u. a. überzogene Granulate).

    Einleitung

    Um feine Pulver, die als pharmazeutische Wirk- und Hilfsstoffe fungieren, leichter verarbeiten zu können, bedarf es einer Vorbehandlung der Pulverpartikel – der Granulation. Bei diesem Verfahren handelt es sich um eine Agglomeration kleinster Pulverpartikel, was zu einem Aufbau der Partikel (Kornvergrößerung) führt. Die Bindungen der Agglomerate entstehen durch physikalische Kräfte zwischen den Partikeln oder durch Zugabe von Bindemittel und somit durch Materialbrücken. Granulation wird in die Feuchtgranulation, die Schmelzgranulation und die Trockengranulation eingeteilt. Die hier dargestellte Anlage ist auf die Feuchtgranulierung spezialisiert. Diese wird wiederum in eine Wirbelschichtgranulation und eine Granulation im Schnellmischer mit anschließender Trocknung eingeteilt. Darüber hinaus bietet die Anlage weitere Produktionsmöglichkeiten wie u. a. das Coating.

    Beim Verfahren der Wirbelschichtgranulation werden die Pulverpartikel durch Zuluft in einen Schwebezustand versetzt und über Düsen mit einem Bindemittel benetzt. Die agglomerierten Partikel werden durch eine Temperaturerhöhung der Zuluft getrocknet. Ähnlich dieser Granulationsart können Granulate in einer Wirbelschichtanlage z. B. mit einer Zuckerlösung zur Geschmacksveränderung überzogen (gecoatet) werden [1].

    Im Intensivmischer werden die Granulate mit einer sehr hohen Rührfrequenz intensiv vermischt. Die Granulation basiert auf einer Bindemittelzugabe, welche auf das bewegte Pulverbett aufgesprüht wird. Anschließend wird das noch feuchte Pulver extrudiert, getrocknet und i. d. R. erneut gesiebt.

    Um diese beiden Verfahren der Feuchtgranulation zu vereinen und manuell ausgeführte Prozessschritte effizienter und effektiver zu gestalten, wurde für den Laborbereich eine Anlage zur automatisierten Hochdurchsatzgranulation entwickelt.

    Unter automatisierter Hochdurchsatzgranulation versteht man eine selbstarbeitende Methode für eine naturwissenschaftliche Vorgehensweise, bei der parallel Versuchsreihen durchgeführt werden. Sie dient der beschleunigten Versuchsdurchführung in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung, welche zu einer Kostenreduzierung, Fehlereliminierung und vollständigen Prozesstransparenz beiträgt.

    Zielgruppe ist primär der Bereich Forschung und Entwicklung der pharmazeutischen Industrie (Formulierungsentwicklung). Das Projekt wird in puncto Design so aufgestellt, dass eine Good-Documentation-Practice(GDP)- oder Good-Manufacturing-Practice(GMP)-konforme Ausführung optional möglich ist. Dies erweitert die Kundenmöglichkeiten hinsichtlich der Herstellung hochpotenter Wirkstoffe mit kleinen Volumina für klinische Chargen.

    Erläuterung des Maschinenkonzeptes

    Die Basis der Ideenentwicklung bildet ein morphologischer Kasten inklusive Auswertungsparametern. Dieser dient v. a. dazu, eine emotions- und vorurteilslose Bewertung zu gewährleisten. Die daraus entstandenen Konzepte sind ebenfalls anhand eines Bewertungssystems ausgewertet. Die Bewertungssysteme sind an die Richtlinie 2225 Blatt 3 des Vereins Deutscher Ingenieure (VDI) angelehnt. Beschrieben wird das in Abb.  1 bestplatzierte und somit wirkungsvollste Konzept. Die Anlage besteht aus einer Pulverdosiereinheit (6), auf der das Probengefäß befüllt wird, welches der Bereitstellungszone (2) entnommen wird. Die Pulvervorratsbehälter enthalten unterschiedliche Wirk- und Hilfsstoffe, die je nach Rezeptur miteinander kombiniert werden können. Das befüllte Probengefäß wird an das Herzstück der vollautomatisierten Einheit übergeben, welches aus 3 Stationen besteht: Feuchtgranulierung (7), Wirbelschichttrocknung (ggf. Wirbelschichtgranulation) (8) und einer Coating-Station (9). Um das Probengefäß an die jeweiligen Prozessschritte anzupassen, werden die entsprechenden Einheiten den Bereitstellungszonen (11, 1, 3) entnommen. Die Reinigung der Gefäße und Prozesseinheiten wird von einer Spülmaschine (10) übernommen. Das Handling der unterschiedlichen Prozesseinheiten erfolgt über einen Roboterarm (5). Der Transport des Probengefäßes zwischen den Stationen basiert auf einem weiteren automatisierten Greifer.

    Tab.  1 gibt einen Überblick über die auf den Stationen möglichen Prozessschritte.

    Tabelle 1

    Übersicht möglicher Prozessabläufe der jeweiligen Stationen.

    Station

    Mögliche Prozessschritte

    Station 1

    • Mischen

    • Feucht Sieben

    • Granulierung (Bindemittelzugabe)

    • Trocken Sieben

    Station 2

    • Trocknen

    Station 3

    • Coating

    • Wirbelschichtgranulation

    Erläuterung des modular aufgebauten Probengefäßes mit Kombinationsmöglichkeiten

    Um das Gefäß den jeweiligen Prozessschritten anpassen zu können, besteht dieses aus einem modularen Aufbau, auf den je nach Prozessschritt unterschiedliche Einheiten kombiniert werden. Somit können sowohl ein Granulat mittels High-Shear-Mixer mit anschließender Wirbelschichttrocknung als auch ein reines Wirbelschichtgranulat hergestellt werden. Den Möglichkeiten des anschließenden Coating (erneute Pulverzugabe mit Granulierung) sind keine Grenzen gesetzt. Die hergestellten Kleinstmengen können als Kleinstmenge weiterverarbeitet oder zu einem Batch zusammengeführt werden.

    Das patentierte Probengefäß (Abb.  2) besteht aus einem Rohr, an dem 2 identische Halterungen mit gleichem Abstand zum Rohrende befestigt sind. In den Halterungen sind insgesamt 8 Magnete eingelassen – 4 oben, 4 unten –, die das Verschließen der Prozesseinheiten und somit die Kombinationsmöglichkeiten zum Probengefäß ermöglichen.

    Die Prozesseinheiten in Abb.  3 bestehen aus 2 aufeinander fixierbaren Gegenstücken aus Edelstahl. Somit ist ein berührungsloser und unabhängiger Verschluss der Prozesseinheit zum Probengefäß möglich. Zwischen die Prozesseinheiten wird je nach Prozessschritt ein Funktionsboden eingespannt. Diese Einheiten werden vor Beginn der eigentlichen Versuchsreihe definiert, vorbereitet und in den jeweiligen Bereitstellungszonen bestückt.

    Die Zusammenstellung der Probengefäße und deren Prozesseinheiten erfolgt je nach Rezeptureingabe automatisch.

    Mögliche Prozessabläufe

    Um die Vielzahl der Herstellmöglichkeiten eines Granulats durch verschiedene Prozesse in der Anlage aufzuzeigen, stellt Abb.  4 mögliche Varianten dar. Des Weiteren können Prozesse je nach Prozessschritt auf unterschiedlichen Stationen parallel ausgeführt werden, was u. a. zu einer Kosten- und Zeitersparnis führt.

    Ein möglicher Granulationsprozess inkl. Coating wird beispielhaft anhand Abb.  5 dargestellt und erläutert.

    Im ersten Schritt wird der Bereitstellungszone ein Probengefäß mit geschlossenem Deckel entnommen und der Pulverdosierung zur Befüllung zugeführt (Schaubild „I. Pulverdosierung“). Der Inhalt des befüllten Gefäßes wird anschließend auf Station 1 mittels auf das Gefäß angepassten Rührer und Deckel zunächst gemischt. Parallel dazu wird der Bereitstellungszone eine inverse Spritze mit Bindemittel entnommen (welche bereits vorab bestückt ist) und in die Schrägdosierung platziert. Diese wird für den Granulierungsprozess über eine spezielle Öffnung im Deckel zugeführt und anschließend verworfen, da es sich um einen Einwegartikel handelt. Eine Nachgranulation ist nach Beendigung der Granulation möglich (Schaubild „II. Mischen und Granulieren“). Für die Siebung werden die Rührer-Deckel-Einheit entfernt und mithilfe des genannten Verschlussmechanismus eine Prozesseinheit mit dem Funktionsboden „Sieb“ aufgebracht. Ein weiteres Rohr mit der Prozesseinheit „Fluidboden“ rundet das Gefäß ab, welches nun um 180° gedreht wird. Durch Entfernen des geschlossenen Bodens und erneutes Absenken der Rührer-Deckel-Einheit wird das befeuchtete Pulver in den unteren Behälter gesiebt (Schaubild „III. Feucht Sieben“). Durch Entnahme der Prozesseinheit „Sieb“, Einsetzen einer Prozesseinheit ohne Funktionsboden und Austausch der Rührer-Deckel-Einheit gegen eine Prozesseinheit „Filter“ ist das Probengefäß zur Trocknung auf Station 2 vorbereitet. Durch den so entstandenen erhöhten Aufbau des Probengefäßes ist die der Wirbelschichttrocknung zugrunde liegende Entspannungszone gewährleistet. Durch Zuführung warmer Prozessluft wird das Granulat im Gegenstromverfahren getrocknet (Schaubild „IV. Trocknen“). Für die optionale Trocken-Siebung des Granulats werden sowohl die Prozesseinheit „Filter“ durch eine weitere Einheit „Fluidboden“ als auch die Prozesseinheit ohne Funktionsboden durch eine Prozesseinheit „Sieb“ getauscht. Diese Einheit wird erneut um 180° gedreht und nach bereits bekanntem Prozessablauf auf Station 1 gesiebt (Schaubild „V. Trocken Sieben“). Um die Einheit für das mögliche Coating vorzubereiten, wird das Gefäß wie zu Beginn der Trocknung umgebaut und auf Station 3 transportiert. Auf dieser Station wird ebenfalls mit Zugabe warmer Prozessluft gearbeitet. Das Coating-Material wird – wie bei der Bindemittelzugabe – mittels inverser Spritze (welche von oben zugeführt wird) im Gegenstromverfahren aufgetragen. Nach Beendigung des Prozessablaufs wird der Filter gegen eine geschlossene Einheit getauscht, in der das Granulat nach erneutem Drehen der Einheit verbleibt und zur weiteren Verarbeitung zur Verfügung steht (Schaubild „VI. Coating“).

    Um die Anlage optimal auszulasten, lassen sich die Stationen unabhängig voneinander steuern und somit flexibel einsetzen. Demnach sind parallel durchgeführte Rezepturen möglich.

    Fazit

    Die Granulierung ist ein wesentlicher Bestandteil der pharmazeutischen Produktion und einer der meistgebräuchlichsten Prozesse [2], um Pulver für die erfolgreiche Weiterverarbeitung für z. B. Tabletten vorzubereiten oder das Granulat als solches für eine eigenständige Arzneiform zu nutzen. Die Möglichkeiten, die herkömmlichen Prozesse zu optimieren, sind noch nicht voll ausgeschöpft. Die entstandene Entwicklung einer automatisierten Hochdurchsatzanlage trägt einen wesentlichen Teil zu dieser Herausforderung bei. Erfolgskriterien sind eine sehr geringe Remanenz, sehr kurze Prozesszeiten, automatisierte Prozessabläufe, hohe Reduzierung der Rohstoffressourcen und ein hoher Durchsatz (Massenstrom).

    Literatur

    [1]Serno, Peter; Kleinebudde, Peter; Knop, Klaus (2007): Granulieren. Grundlagen, Verfahren, Formulierungen. Aulendorf: ECV Editio-Cantor-Verlag (APVbasics, 1).
    [2]Bauer-Brandl, Annette; Ritschel, Wolfgang A. (2012): Die Tablette. Handbuch der Entwicklung, Herstellung und Qualitätssicherung. 3., vollständig überarb. und erw. Aufl. Aulendorf: ECV Editio Cantor Verlag (Der pharmazeutische Betrieb, 7).

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