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    Originaldokument

    Key Words
    Pharmaverpackung
    Produktkonformität
    Fremdkörperinspektion
    Vollständigkeitsprüfung
    Füllstandskontrolle
    Produktintegrität

    Konformität verpackter Pharmazeutika
    Produktinspektionstechnologien für den Patientenschutz
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    Einleitung Innovationen sichern Konformität Fremdkörperkontrolle Komponentenzählung Füllstands- und Gewichtskontrollen Track & Trace Maßnahmen zur Erkennung des Produktanbruches und der Integrität Kennzeichnungskontrollen Datenerfassung Fazit
    Autor
    Romulo LeonRomulo Leon ist Vertriebsleiter bei der Mettler-Toledo Gruppe und verantwortlich für die internationalen Aktivitäten im Bereich Serialisierung, Track & Trace und optische Produktinspektion. Leon ist Diplom Informatiker und seit 2006 aktiv in der Vermarktung von Lösungen und Produkten für die Produktverfolgung (Track & Trace) in verschiedenen Branchen.
    Romulo Leon · Mettler-Toledo PCE, Heppenheim

    Korrespondenz:

    Romulo Leon, Mettler-Toledo PCE, Harzstraße 1, 64646 Heppenheim; e-mail: romulo.leon@mt.com

    Zusammenfassung

    In der Pharmaproduktion und -verpackung gibt es eine Vielzahl potenzieller Fehlerquellen, die die Produktkonformität beeinflussen. Hierzu zählen Unter- und Überfüllungen, beschädigte Faltschachteln, fehlende Dosierbecher oder fehlerhaft bedruckte Verpackungen. Verschiedene Produktinspektionstechnologien erkennen solche Fehler zuverlässig und tragen somit maßgeblich zum Patientenschutz bei.

    Einleitung

    Die Pharmaindustrie zählt zu den am stärksten regulierten Branchen weltweit. Pharmahersteller stehen einerseits unter dem permanenten Druck, gegenüber dem Patienten maximale Sicherheit für ihre Medikamente und medizinischen Geräte zu gewährleisten. Andererseits müssen sie ihr Unternehmen vor juristischen und daraus resultierenden finanziellen Konsequenzen bewahren. Um die hohen Branchenstandards wie 21 CFR Part 210–211, GAMP-4 und 21 CFR Part 11 zu erfüllen, die in den USA von der Food and Drug Administration (FDA) und in Europa von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) durchgesetzt werden, empfiehlt sich die Implementierung verschiedener komplementärer Produktinspektionstechnologien. Pharmaproduzenten sind damit in der Lage, eine Vielzahl an Produkt- und Verpackungseigenschaften zuverlässig zu kontrollieren und eine nahezu hundertprozentige Konformität von Pharmazeutika und medizinischem Equipment sicherzustellen.

    Innovationen sichern Konformität

    Produktkonformität umfasst sowohl das Produkt selbst als auch sämtliche Merkmale seiner Verpackung. Pharmaherstellern stehen zur Überprüfung dieser Eigenschaften zahlreiche Technologien zur Verfügung. Dazu zählen Röntgeninspektionssysteme, Metallsuchsysteme, Kontrollwaagen und visuelle Inspektionssysteme. Durch die stetige Weiterentwicklung dieser Technologien sind moderne Lösungen äußerst leistungsfähig und flexibel. Vor allem Lösungen für die visuelle Inspektion sind interessant, da sie jeweils mehrere Überprüfungen gleichzeitig durchführen (Abb. 1). Auch Kombinationslösungen – z. B. aus dynamischer Kontrollwaage und Metallerkennung – bieten Herstellern Vorteile, da sie mit ihrer geringen Stellfläche ideal für Produktionen mit beengten Platzverhältnissen geeignet sind (Abb. 2).

    Aber nicht nur die Inspektionstechnologien selbst haben sich weiterentwickelt, auch deren Kommunikation und das Datenhandling haben in den letzten Jahren einen großen Schritt nach vorne gemacht. Mit zunehmend digitalisierten Produktionslinien eröffnen sich Pharmaherstellern vielfältige Chancen zur Prozessoptimierung, Effizienzsteigerung und Kostensenkung. Viele moderne Produktinspektionssysteme wie etwa Kontrollwaagen bieten hierzu serienmäßig verschiedene Schnittstellen an. Diese ermöglichen eine effektive Kommunikation der Systeme mit zentralen IT-Infrastrukturen und anderen Produktionstechnologien entlang der Fertigungslinie.

    Fremdkörperkontrolle

    Das wichtigste Werkzeug, um Patienten effektiv vor verunreinigten Medikamenten zu schützen, ist die Hazard-Analysis-and-Critical-Control-Points(HACCP)-Analyse. Hierbei identifizieren Pharmahersteller die Art der potenziellen Fremdkörper, die wahrscheinlichsten Eintrittspunkte und besondere Herausforderungen bei der Inspektion. Bei der Abfüllung von Pharmazeutika in Medizinflaschen aus Glas können Kontaminationen verborgen sein – bedingt durch die Wölbung in sog. blinden Bereichen.

    Röntgeninspektionssysteme zählen wegen ihrer hohen Flexibilität und Leistungsfähigkeit in vielen Industrien zum Standardportfolio. In der Pharmabranche finden sie jedoch aufgrund strenger Gesetzgebungen rund um den Strahlenschutz nur in Spezialfällen Anwendung. Um Fremdkörper aus Eisenmetall und Nicht-Eisenmetall wie Messing und Aluminium zuverlässig zu erkennen, sind Metallsuchsysteme heutzutage das Mittel der Wahl. Solche Kontaminationen gelangen in Form von Metallspänen oder -partikeln meist durch Siebbruch oder die Abnutzung von Produktionsanlagen in das Produkt. Um dies zu verhindern, steht Pharmaherstellern eine breite Palette unterschiedlicher Systeme mit einer Erkennungsgenauigkeit von bis zu 0,3 mm für verschiedenste Anwendungen wie die Inspektion von Tabletten und Kapseln oder Pulvern und Granulaten zur Verfügung (Abb. 3). Jüngste technologische Fortschritte in der Metallsuchtechnik ermöglichen es zudem, Metallverunreinigungen in Arzneimitteln zu erkennen, die in metallische Folie verpackt sind. Solche neuartigen Systeme nutzen Mehrfachfrequenzen und einen Algorithmus, der in der Lage ist, das von der Verpackung ausgehende Produktsignal zu unterdrücken. So lassen sich selbst bei anspruchsvollen Anwendungen eine sehr hohe Empfindlichkeit und Erkennungsgenauigkeit erzielen.

    Komponentenzählung

    Um herauszufinden, ob in einer Pharmaverpackung alle erforderlichen Einzelkomponenten enthalten sind, eignen sich visuelle Inspektionslösungen. Solche Systeme kontrollieren transparent verpackte Pharmazeutika sowie lichtundurchlässige Verpackungen wie Faltschachteln vor dem Verschließen. Sie überprüfen und analysieren erkannte Formen und identifizieren so fehlende Komponenten in der Primärverpackung. Typische Einsatzszenarien sind etwa die korrekte Anzahl von Tabletten in einem Blister oder auch Beigaben wie Pipetten oder Dosierspritzen bei Arzneimitteln. Bei Produkten mit Sekundärverpackung setzen Pharmahersteller Inspektionssysteme meist am Linienende ein, um vor dem Versand zu prüfen, ob z. B. jeder Umkarton die korrekte Anzahl an Faltschachteln enthält.

    Eine Besonderheit stellt die Überprüfung von Beipackzetteln dar, die nach Arzneimittelgesetz (AMG) allen Arzneimittelverpackungen mit spezifisch definierten Angaben beiliegen müssen. Visuelle Inspektionssysteme sind in der Lage, sowohl das Vorhandensein des Beipackzettels zu überprüfen als auch – mittels einer Lesung des aufgedruckten Pharmacodes – zu identifizieren, ob es sich um den richtigen Beipackzettel handelt. So verhindern Pharmahersteller, dass etwa die Ibuprofen-Packungsbeilage versehentlich in einer Antibiotika-Verpackung landet.

    Füllstands- und Gewichtskontrollen

    In der Pharmaindustrie spielen korrekte Füllstände der einzelnen Medikamenteneinheiten eine besonders große Rolle, da sich Unter- bzw. Überfüllung unter gewissen Umständen auch auf die Dosierung der Wirkstoffe auswirkt. Produziert der Pharmahersteller Medikamente in transparenten Verpackungen wie Tropf- und Medizinflaschen aus Glas oder Infusionsbeuteln, eignet sich eine Inline-Inspektion mittels visueller Systeme, um korrekte Füllstände jeder Einzelverpackung zu sichern (Abb. 4). Ebenfalls lassen sich so z. B. fehlende Tabletten in Blisterverpackungen erkennen. Moderne Systeme sind z. B. bei der Abfüllung von Augentropfen in der Lage, zu erkennen, wenn aufgrund eines Fehlers in den vorgeschalteten Anlagen eine Phiole über- und eine andere unterfüllt ist.

    Pharmahersteller stellen mit dem Einsatz von inline installierten dynamischen Kontrollwaagen sicher, dass jede Packung in Echtzeit korrekt gewogen wird und somit den geltenden Eichvorschriften entspricht. Je höher die Wägegenauigkeit ausfällt, desto geringer sind die schleichenden Produktverluste und Gewinneinbußen bei pulverförmigen oder flüssigen Arzneimitteln, etwa zur künstlichen Ernährung. Eine Optimierung der Abfüllung um nur wenige μl pro Einheit führt hier oftmals zu enormen Kosteneinsparungen. Auf Basis des vorgegebenen Nettogewichts schleust die Kontrollwaage unter- bzw. überfüllte Arzneimittelpackungen aus, die dann nachbearbeitet werden. Die gesammelten Daten der Waagen dienen dem Hersteller als wertvolle Informationsquelle für das Benchmarking, um Fehler zu identifizieren und zu reduzieren. Kontrollwaagen mit integrierter Tendenzregelung vorgeschalteter Abfüllanlagen oder Füllköpfe sind in der Lage, Trends zu erkennen, die auf Abweichungen vom Nettogewicht hinweisen. Wird ein Negativtrend erkannt, stellt diese Technologie die Abfüllanlage automatisch wieder auf das ursprünglich spezifizierte Nettogewicht ein. In der Praxis haben sich heute Kombigeräte etabliert, die dynamisches Kontrollwägen mit einer weiteren Technologie kombinieren – etwa zur Fremdkörpererkennung oder zur visuellen Inspektion. Pharmahersteller überprüfen damit eine Vielzahl unterschiedlicher Produktmerkmale und nutzen den Platz in der Produktion dank geringer Stellfläche optimal aus.

    Track & Trace

    Um einen umfassenden Patientenschutz zu gewährleisten, verabschieden immer mehr Länder Fälschungsschutzrichtlinien für Pharmazeutika. In der Türkei, Saudi-Arabien oder Südkorea sind entsprechende Gesetzgebungen bereits in Kraft getreten. In anderen großen Märkten wie der EU, den USA und Russland laufen bereits die Umsetzungsfristen. Die einzelnen Gesetzgebungen auf Länderebene und deren Umsetzung unterscheiden sich hierbei in Detailfragen. Sie fußen jedoch meist auf einer individuellen, randomisierten Seriennummer und einem maschinenlesbaren DataMatrix-Code auf der Primärverpackung des Medikaments – also einer Serialisierung (Abb. 5). Diese werden meist per Etikett oder Direktdruck auf der Verpackung aufgebracht. Um die Konformität dieser Informationen zu sichern, eignet sich der Einsatz von visuellen Inspektionssystemen direkt nach der Etikettierung oder Bedruckung (Abb. 6). Diese sichern bei hohen Geschwindigkeiten, dass jeder 2D-Code korrekt und lesbar ist sowie den in- und externen Anforderungen an den Gütegrad (Grade) entspricht. Mittels Linien- und Site-Management-Software sichern Pharmahersteller einen reibungslosen Datenaustausch der angeschlossenen Serialisierungshardware mit Enterprise-Ressource-Planning(ERP)-Systemen, der Produktionssteuerung, dem Warehouse Management sowie globalen Cloud-Systemen von Kunden und Behörden.

    Wer verschreibungspflichtige Pharmazeutika in den USA vertreibt, muss zusätzliche Maßnahmen treffen, um einen sicheren elektronischen Datenaustausch samt Übermittlung des individuellen Erkennungsmerkmals zu gewährleisten. Dies ist zwar erst ab Nov. 2023 verpflichtend, die US-amerikanischen Pharmagroßhändler setzen dies jedoch heute schon voraus. Eine gängiges Verfahren hierfür ist die Aggregation. Hierbei liest eine Smartkamera die Codes der Umkartons vor dem Verschließen ein. Die Software erstellt daraus im Hintergrund eine Datenhierarchie, sie ordnet also die Einzelcodes der Seriennummer des Umkartons zu. Dies funktioniert auch über mehrere Ebenen hinweg, z. B. auf Umkarton- oder Palettenebene. So bleibt jede einzelne Seriennummer über die gesamte Lieferkette hinweg rückverfolgbar und die Konformität lässt sich zu jedem Zeitpunkt mit wenig Aufwand prüfen.

    Maßnahmen zur Erkennung des Produktanbruches und der Integrität

    Laut der EU-Fälschungsschutzrichtline 2011/62/EU (Falsified Medicines Directive, kurz: FMD) müssen alle verschreibungspflichtigen Medikamente, die in der EU vertrieben werden, ab 9. Febr. 2019 neben einer eindeutigen, randomisierten Seriennummer auch mit einem Manipulationsschutz in Form einer Tamper-Evidence-Maßnahme versehen sein. In der Praxis wird oft eine Versiegelung mittels Heißleimverfahren zum Einsatz kommen, die etwa die Lasche einer Faltschachtel beim erstmaligen Öffnen beschädigt und so eine nicht erkennbare Manipulation des Inhalts erschwert. Pharmahersteller, die ihre bestehenden Systeme für die Serialisierung ausgebaut haben, greifen auch auf Originalitätssiegel zurück, um den Manipulationsschutz zu gewährleisten. Bei solchen Anwendungen überprüfen visuelle Inspektionssysteme das Vorhandensein des Siegels in Echtzeit und stellen so sicher, dass Arzneimittel beim Verlassen des Herstellerwerkes sicher verschlossen sind.

    Viele Medikamente werden darüber hinaus in Formate verpackt, die mit einem Deckel verschlossen sind, etwa Schraubdosen, Salbengläser oder Augentropfsysteme. Abfüllungs- und Verpackungslinien arbeiten hierbei typischerweise mit äußerst hohen Bandgeschwindigkeiten und unterliegen häufigen Produktwechseln. Bei solchen Anwendungen empfiehlt sich der Einsatz eines visuellen Inspektionssystems, um das Vorhandensein und den Sitz von Verschlussdeckeln und -kappen zu überprüfen. Pharmahersteller sichern so die Integrität ihrer Produkte und vermeiden, dass Arzneimittel im weiteren Verpackungsprozess oder beim Transport verschüttet werden, verderben oder verunreinigt werden. Bleiben solche Fehler unentdeckt, kann dies im schlimmsten Fall Konsequenzen für die Gesundheit der Patienten haben. Für ein einheitliches Produktbild lassen sich die Integritätstests noch um weitere Aspekte erweitern – etwa die Überprüfung der Orientierung von Schrumpfverschlüssen oder Fläschchen in Einsätzen. Daneben eignen sich visuelle Inspektionssysteme auch, um Beschädigungen der Primärverpackung zu erkennen. Bei runden oder nicht orientierten Flaschen empfiehlt sich z. B. eine 360°-Inspektion mit bis zu 7 Kameras (Abb. 7). Die siebte Kamera überprüft Daten auf dem Deckel.

    Kennzeichnungskontrollen

    Um sämtliche aufgedruckte Informationen und Etiketten der Primär- oder auch Sekundärverpackung zu überprüfen, eignen sich kamerabasierte Inspektionssysteme. Solche Lösungen lassen sich sehr individuell an die Konformitätsanforderungen des Herstellers anpassen und arbeiten auch bei sehr hohen Bandgeschwindigkeiten zuverlässig. In der Pharmaindustrie kommen visuelle Inspektionssysteme verstärkt zum Einsatz, um variable Seriennummern und Codes nach FMD-Vorgaben zu verifizieren oder im Zuge der Aggregation mithilfe einer Track & Trace-Software Datenhierarchien zu erstellen. Zudem lässt sich damit auch die Einhaltung sämtlicher pharmazeutischer und interner Kennzeichnungsrichtlinien sicherstellen:

    • Korrekte Etikettierung oder Bedruckung: Anhand eines hinterlegten Referenzmusters und Informationen über den aktuell aktiven Auftrag erkennen visuelle Inspektionssysteme, ob das aufgebrachte Etikett zum Arzneimittel passt.

    • Position des Etiketts: Durch die korrekte Positionierung des Etiketts schaffen Pharmahersteller ein einheitliches Produktbild und stellen sicher, dass keine anderen Aufdrucke, Logos oder Informationen verdeckt sind.

    • Informationen und Daten: Kamerabasierte Inspektionssysteme überprüfen, ob alle erforderlichen Angaben aufgedruckt sind, um geltenden Kennzeichnungsvorschriften zu entsprechen und die Patientensicherheit zu gewährleisten.

    • Lesbarkeit: Moderne visuelle Inspektionssysteme nehmen ein Grading der aufgedruckten Daten (wie Losnummer, Barcode oder Mindesthaltbarkeitsdatum) vor. Sind die Informationen nicht lesbar, werden die fehlerhaften Arzneimittel automatisch ausgeschleust. Darüber hinaus haben Pharmahersteller die Möglichkeit, anhand ihrer eigenen Qualitätsmanagement-Leitlinien zu definieren, bis zu welchem Lesbarkeitsgrad sie ein Arzneimittel als Gutprodukt erachten.

    Datenerfassung

    Die Pharmabranche zählt in vielen Bereichen zu den technologischen Vorreitern. Dies gilt insbesondere für die Vernetzung von Anlagen und Geräten entlang der Fertigungs- und Verpackungslinien sowie für das Sammeln von Produktions- und Inspektionsdaten in Echtzeit. Zum einen sichern Hersteller mit einer automatisierten Erfassung von Daten wie Anzahl der Ausschleusungen, Standort des Systems, genaue Uhrzeit und Grund der Ausschleusung eine lückenlose Protokollierung der Inspektionsvorgänge. Diese lassen sich meist exportieren und dienen zum Nachweis der Prozesssicherheit gegenüber dem eigenen Qualitätsmanagement, Behörden und Gesetzgebern. Zum anderen bietet die zentrale Steuerung mittels Datenmanagement operative Vorteile. So erlauben etwa moderne Anschlussmöglichkeiten den Fernzugriff auf Daten und Anlagen. Produktionsverantwortliche weisen damit Konformitätsparameter bei Formatwechseln mit wenig Aufwand zu und erhalten Zugriff in Echtzeit auf alle relevanten Inspektionsdaten. Die gewonnenen Daten lassen sich etwa für weiteres Benchmarking und statistische Analysen nutzen, um Effizienz und Produktivität von Fertigungs- und Verpackungslinien zu optimieren.

    Mit einer tief greifenden Vernetzung der Inspektionssysteme ist es zudem möglich, auch Auffangbehälter zu überwachen und mit einem Passwort schützen. So stellen Pharmahersteller sicher, dass fehlerbehaftete Pharmaverpackungen nicht wieder in den Produktionsprozess gelangen. Bei der Inspektion kritischer Pharmazeutika wie von Schmerzmitteln, die unter das Betäubungsmittelgesetz fallen, kann der Zugang mittels Nutzermanagement eingeschränkt werden.

    Fazit

    Produktinspektionstechnologien sind in der Pharmaindustrie bereits weit verbreitet und helfen Herstellern dabei, die Produktkonformität und die branchenspezifischen Vorgaben einzuhalten. Wie die neue EU-Fälschungsschutzrichtlinie zeigt, wird das Anforderungsprofil künftig noch weiter ausgebaut. Beim Einsatz mehrerer Inspektionssysteme in Fertigung und Verpackung sind Pharmahersteller gut beraten, ihren Fokus sowohl auf die Leistungsfähigkeit der Systeme selbst als auch auf die Vernetzung der Einzelkomponenten zu legen. Nahtlos integriert sichern solche Systeme nicht nur die Produktkonformität, sondern tragen auch zur Kostenreduzierung und Steigerung der Anlagenverfügbarkeit bei.