100 % Container Closure Integrity Testing of Lyophilized Drug Products by the Oxygen Head Space Analysis Methodology
Determination of minimum Hold Times for Detection of Blue Dye/Microbial Ingress Leak Rates
Originale
Key Words leak detection | lyophilisation | blue dye | helium leak testing | ingress testing methodologies | headspace analysis
Zusammenfassung
100 % Dichtigkeitsprüfung (Container Closure Integrity) von lyophilisierten Arzneimitteln mittels Sauerstoff Head-Space-Analytik / Bestimmung der Minimumstandzeit für die Detektion von Blaubad/mikrobiologischen Undichtigkeiten
Der Nachweis der Integrität (Dichtigkeit) von befüllten und verschlossenen Arzneimitteln am Ende des Produktionsprozesses in der aseptischen Herstellung von Parenteralia ist eine der aktuellen Herausforderungen in der pharmazeutischen Industrie. Da es nicht möglich ist die Sterilität des Endprodukts zerstörungsfrei (und zeitnah) zu bestimmen, ist es entscheidend, dass das Eindringen von mikrobiologischen Organismen in die Behälter nach der aseptischen Herstellung vollständig und zuverlässig ausgeschlossen werden kann, und dass Vials entsprechend verschlossen und integer ist. Verschiedene Verfahren sind heute für den Nachweis der Integrität des parenteralen Arzneimittels als Inprozesskontrolle oder als 100 % Kontrolle für das Endprodukt kommerziell erhältlich. Hierzu gehören die Blaubadmethode, die Vakuum-Abfall-Methode, die Helium-Leak-Methode und die Sauerstoff-Head-Space-Methode im NIR (Infrarot) Messbereich. Dieser Beitrag untersucht die Grenzen und die Empfindlichkeit der Sauerstoff-Head-Space-Methode und der Blaubadmethode im Vergleich zur Helium-Leak- und mikrobiologischen Untersuchungsmethode. Undichtigkeiten (Lecks) wurden mittels Kupferdrähten zwischen dem Stopfen und dem Vialhals sowie mittels Mikropipetten in der Glasvialwand simuliert, und die Ergebnisse zwischen den einzelnen Methoden kreuzkorreliert. Zusätzlich wurde ein mathematisches Modell für die Vorhersage der Zunahme des Sauerstoffgehalts im Head-Space der unter Vakuum verschlossenen und lyophilisierten Arzneimittel entwickelt, sodass die theoretischen Standzeiten des Arzneimittels als eine Funktion des anfänglichen Unterdrucks im Vial, dem Vial-Volumen und der Nachweisgrenze der Sauerstoff-Head-Space-Methode berechnet werden kann. Die Standzeit ist ein entscheidender Faktor bei der Analyse des Sauerstoffgehaltes im Head-Space von Vials und damit entscheidend für die Integritätsprüfung mittels dieser Methode.
2 Late Stage Pharmaceutical and Processing Development, Genentech, a member of the Roche Group; California (USA)
3 Biologics Manufacturing Sciences and Technology Drug Product, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel (Switzerland)
4 Pharmaceutical Development & Supplies , F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel (Switzerland)
5 Biologics Technology Transfers, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basel (Switzerland)
Correspondence:
Tobias Posset, Parenteral Production, Roche Diagnostics GmbH Mannheim, Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim,
