Zusammenfassung

Prüfung auf Gas-Dichtigkeit von gefüllten Glasampullen mittels Indikatormethode, Prüfung auf Oxidation des Inhalts

Beschrieben werden Entwicklung und Validierung einer produktspezifischen Prüfung von befüllten Glasampullen auf Gas-Dichtigkeit mittels Indikatorreaktion. Injektionsarzneimittel der Firma Abnoba werden unter Ausschluss von Luftsauerstoff, Inertbegasung mittels Argon und mit isotoner, isodohydrischer Ascorbat-Phosphatpuffer-Lösung hergestellt und unter Inertbegasung mit Argon in Klarglasampullen abgefüllt. Im Falle einer Beschädigung dringt Luftsauerstoff in den Ampulleninnenraum ein und führt zu Oxidation der Ascorbinsäure und damit einhergehend zu einer deutlich sichtbaren, mit bloßem Auge erkennbaren, dauerhaften Verfärbung des Ampulleninhalts ins Bräunliche. In Versuchen mit künstlich beschädigten Ampullen wurde gezeigt, dass der Gasaustausch, also der Zutritt von Luftsauerstoff, der die Braunverfärbung des Ampulleninhalts bewirkt, temperaturabhängig ist und bei Kühllagerung (5 °C ± 3 °C) der 1-ml- und 10-ml-Ampullen je nach Größe des Risses bis zu 12 Tagen dauerte. Bei Raumtemperatur trat Braunverfärbung schneller ein, z. T. bereits am nächsten Tag, zumeist nach 3–4 Tagen. Auf Grund dieser Ergebnisse wurde die Wartezeit, also die Mindestdauer bis zur Prüfung auf Verfärbung des Ampulleninhalts auf 14 Tage bei Kühllagerung festgelegt und in der Folge als Dichtigkeitsprüfung aller Ascorbat-Phosphat-Puffer-haltigen Ampullen eingeführt. Aussagen über Größe und Tiefe der bei diesen Untersuchungen erzeugten Risse konnten nicht gemacht werden. Erste Hinweise auf eine Defektgröße von unter 10 μm ergaben sich auf Grundlage mikrobiologischer Prüfungen des Inhalts aller mit diesem Verfahren gefundenen braunverfärbten defekten Ampullen. Denn das Eindringen von Mikroorganismen ist prinzipiell nur dann möglich, wenn die Leckage so groß ist, dass Flüssigkeit eindringen kann. Gasdurchtritt führt somit nicht zwangsläufig zu einer Verkeimung von mit diesem Verfahren gefundenen Defektampullen, wie ein Review über einen Zeitraum von 12 Jahren zeigte: Von 4 316, in diesem Zeitraum als defekt aussortierten Ampullen waren 4 256 Ampullen auswertbar. Lediglich 4-mal wurden im Restinhalt >100 Kolonie bildende Einheiten (KBE), dagegen 4 057mal 0 KBE, in den restlichen 195 Ampullen zwischen 99 und 1 KBE gefunden. Die geprüften Arzneimittel haben keine antimikrobiellen Eigenschaften.

Zur Präzisierung der unter 10 μm liegenden Defektgröße wurden Versuche bei der Firma Hilgenberg GmbH mit produktbefüllten Ampullen mit eingebauter Testleckage durchgeführt. Diese Versuche bestätigten eine <10 μm liegende Defektgröße dieses Prüfverfahrens. Jedoch führten Probleme, die Testleckage gasdicht in der Ampulle zu verschließen, dazu, dass für die weiteren Versuche entsprechend präparierte produktbefüllte Glaskapillaren verwendet werden mussten. In diesen Versuchen konnte gezeigt werden, dass die Defektgröße, bei der Braunverfärbung eintritt, zwischen 1–2 μm und damit in der gleichen Größenordnung wie die üblicherweise für Ampullen gebräuchlichen Verfahren wie Unterdruckabfall- (Vacuum Decay) und Hochspannungs-Lecktest (High-voltage leak detection, HVLD) liegt. Ferner wurde die im Rahmen der anfänglichen Verfahrensvalidierung ermittelte Wartezeit von 14 Tagen Lagerung unter Kühlung bei 5 °C ± 3 °C bestätigt.

Correspondence:

Dr. Rainer Scheer, Abnoba GmbH, Allmendstr. 55, 75223 Niefern-Öschelbronn (Germany) e-mail: scheer@abnoba.de