GMP-konforme Produktion von Parenteralia
Sterile Abfüllung in Vials (2 bis 100 ml) in modernster Abfülllinie
Lyophilisation (Gefriertrocknung) von 1 bis 126 000 Vials (2R)
Produktentwicklung
Entwicklung und Optimierung von Lyophilisationsprogrammen
Sterilisation im Endbehältnis
Qualitätssicherung
Konfektionierung und Verpackung durch eigene geschulte Mitarbeiter
Eingangs-, Inprozess-, und Endkontrollen im eigenen, modern ausgestattetem Labor
Stabilitätsuntersuchungen nach ICH Standard
Kühlzellen und Klimakammern zur Lagerung und für Stabilitätsuntersuchungen
Methodenentwicklung und Methodentransfer
Produkt- und Prozessvalidierung
Versuchsabfüllung
Annual Product Review / Product Quality Review
LYOCONTRACT GmbH – Partner in der Entwicklung und Herstellung von Flüssigarzneimitteln sowie Lyophilisation in Vials
Unternehmensprofile
LYOCONTRACT GmbH, ein neues zukunftsorientiertes pharmazeutisches Unternehmen (Abb. 1), hat 2012 nach Erhalt der Herstellungserlaubnis nach § 13 Arzneimittelgesetz (AMG) und der GMP-Zertifizierung den Betrieb aufgenommen.
Das Kerngeschäft umfasst die Entwicklung und GMP-konforme Herstellung von Parenteralia im Kundenauftrag. Im Zentrum der Produktionsstätte stehen eine Abfülllinie der Firma Bosch (Abb. 2) und ein Gefriertrockner der Firma Hof-Sonderanlagenbau (Abb. 3) zur Herstellung von Parenteralia in flüssiger oder gefriergetrockneter Form.
Warum Gefriertrocknung (Lyophilisation)?
Die Gefriertrocknung (Lyophilisation) ist ein komplexer Prozess zur Stabilisierung von Arzneimitteln, die in flüssiger Form, nicht lange haltbar wären. Der Vorteil liegt in der schonenden Trocknung ohne Beeinflussung der biologischen, chemischen oder strukturellen Eigenschaften des Produktes. Die flüssig abgefüllten Produkte werden zunächst tiefgefroren und anschließend über den Weg der Sublimation das Wasser aus dem festen, tiefgefrorenen Arzneimittel mit Hilfe eines Vakuums entfernt. Das Endprodukt dieses Vorganges nennt man Lyophilisat. Vor der Anwendung am Patienten wird das Arzneimittel dank der schnellen Lösungseigenschaften der gefriergetrockneten Substanz wieder in Wasser gelöst.
Die Serviceangebote
LYOCONTRACT bietet die Entwicklung und Herstellung einer breiten Palette von Produkten, wie Vitamine, Hormone, Antibiotika (außer Beta-Laktame) und Enzyme an. Zytostatika können zurzeit noch nicht hergestellt werden, aber es bestehen Bestrebungen eine entsprechende Abfülllinie zu installieren.
Die Abteilung Forschung und Entwicklung kann bereits erfolgreich abgeschlossene Produktentwicklungsprojekte vorweisen. Die Entwicklung von Gefriertrocknungsprogrammen und die Optimierung des Lyophilisationszyklus rundet das Angebot in diesem Bereich ab.
Die Forschungsaktivitäten sind vielfältig und reichen von der Fermentation bis zur Peptidsynthese.
Ein eigenes Qualitätskontrolllabor mit modernsten analytischen Geräten und qualifiziertem Personal sichert die zeitnahe Durchführung von Eingangs-, Inprozess- und Endkontrollen. Die Sichtung, Etikettierung und Verpackung der hergestellten Bulkware erfolgt durch eigene, speziell geschulte Mitarbeiter (Abb. 4).
LYOCONTRACT besitzt umfassendes fachliches Wissen und eine langjährige Erfahrung in der Lohnherstellung und kann seinen Kunden aus aller Welt das höchste Maß an Qualität bei der Herstellung der Produkte bieten. Dabei bietet das Unternehmen die folgenden Dienstleistungen an:
Die Geschichte
Die Inhaber der LYOCONTRACT GmbH, Herr Dr. med. Milan Č. Pešić, Arzt, und Frau Dipl. Kfm. Ruth Barg, beide aus Bad Harzburg, haben seit mehr als 30 Jahren praktische Erfahrung in der sterilen Abfüllung und Gefriertrocknung. Mit der international bekannten Firma THYMOORGAN in Vienenburg, Niedersachsen waren sie bis zu deren Verkauf im Jahr 2006 sehr erfolgreich in der pharmazeutischen Lohnherstellung tätig.
Ihre weitreichenden Kenntnisse und ihre Kompetenz in der Fertigung steriler und gefriergetrockneter Arzneimittel haben Dr. Pešić und Frau Barg in die Konzeptionierung einer neuen hoch modernen Fertigungsanlage eingebracht.
Als Standort für die neue Firma wählten sie die heimatnahe Stadt Ilsenburg in Sachsen-Anhalt. In Mitten des Nationalparks Harz entstand das erste pharmazeutische Unternehmen dieser Stadt. Ilsenburg ist über die Grenzen als industrie- und gewerbereiche Stadt geschätzt und bekannt.
Die ursprüngliche Idee sah den Bau eines Betriebes zur reinen Wirkstoffherstellung vor. Deshalb nannte man das Unternehmen: Fermentation-Biotec GmbH. Im Verlauf der Planung wurde dieses Konzept zu Gunsten der entstandenen Produktionsstätte für Auftragsherstellung und -entwicklung steriler, lyophilisierter Arzneimittel geändert..
Ende 2013 wurde die Firma entsprechend in LYOCONTRACT GmbH umfirmiert, um das Kerngeschäft transparenter nach außen darzustellen.
Die Aufbauphase
Bei der Realisierung des neuen Betriebes wurde viel Wert auf deutsche Qualitätsarbeit und GMP-Konformität gelegt. Als Anlagenbauer wurden sehr renommierte Firmen für pharmazeutischen Sonder- und Anlagenbau beauftragt.
Die Entscheidung zur Auftragsvergabe an diese Firmen, mit denen bereits gute Erfahrungen vorlagen, war nicht allein der Einhaltung der aktuellen GMP-Richtlinien geschuldet, sondern folgte dem Wunsch, eine fortschrittliche und wettbewerbsfähige moderne Produktionsstätte nach den neusten technischen Kenntnissen zu errichten.
Nach dem ersten Spatenstich im August 2010 schritten die Bauarbeiten zügig voran. Bereits im Dezember 2011 konnte die neue Betriebsstätte bezogen werden.
Nach der behördlichen Inspektion und der Erteilung der Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG wurde die Produktion im September 2012 aufgenommen.
Bei der Planung des Gebäudes wurden bereits zwecks späterer Erweiterung der Platz und die Medien für zwei weitere Lyophilisatoren vorgesehen. Die steigende Nachfrage nach Lyophilisationskapazität hat dazu geführt, dass genau ein Jahr nach Produktionsstart der Auftrag für einen weiteren Gefriertrockner mit gleicher Größe und Kapazität an die Firma Hof Sonderanlagenbau vergeben werden konnte.
Aber auch der Aufbau eines qualifizierten und motivierten Mitarbeiterteams war ein wesentlicher Bestandteil, um mit kompetentem und sehr gut ausgebildetem Personal die Voraussetzung für eine qualitativ hochwertige Produktionsstätte zu schaffen. LYOCONTRACT steht zurzeit ein engagiertes Team aus 28 Mitarbeitern und 2 Auszubildenden zur Verfügung, um für seine Kunden Arzneimittel in höchster Qualität herzustellen.
Die Qualitätssicherung
Zur Sicherung des hohen deutschen Qualitätsstandards wurde ein spezielles und umfangreiches Qualitätssicherungssystem etabliert, dass weiterhin laufend ausgebaut und optimiert wird.
Die ausführliche Dokumentation innerhalb des Qualitätssicherungssystems und eine große Zahl detaillierter Standardarbeitsanweisungen (SOP) wurden erstellt, um nicht nur den gesetzlichen, sondern vor allem auch den Kundenanforderungen gerecht zu werden.
Der Produktionsprozess
Die Herstellung der abfüllfertigen Lösung erfolgt in einer Laminarflow Kabine der Firma Ziel. Ansatzbehälter bis zu einer Größe von 500 Litern (Abb. 5) stehen zur Verfügung. Geschultes Personal wird beim Beladen der Flaschenwaschmaschine (Abb. 6) zu Beginn der Abfüllung, und beim Entnehmen der fertigen Flaschen aus der Verschließmaschine nach dem Bördeln eingesetzt. Der Abfüllvorgang und der Gefriertrocknungsprozess (Lyophilisation) laufen vollautomatisch unter ständiger Überwachung der Produktionsmitarbeiter ab.
Während des Reinigungsvorganges der Vials in einer Flaschenwaschanlage der Firma Bosch, die mit Wasser für Injektionszwecke (WfI) aus einer Wasseranlage der Firma DEWA gespeist wird, findet zusätzlich eine Vorreinigung der Flaschen mit Ultraschall statt.
Im nachfolgenden Heißlufttunnel der Firma Bosch wird eine Sterilisationstemperatur der Vials von 250 bis 280 °C erreicht. Der vollautomatische Abfüllprozess erfolgt unter einem RABS-System (Restricted Access Barrier Systeme) im Reinraum,
Während der Abfüllung findet eine automatische Kontrollwägung der Flaschen vor und nach der Befüllung statt, diese erfolgt ohne Verwerfen der gewogenen Flaschen. Die Abfüllanlage mit einer Leistung von bis zu 24 000 Vials pro Stunde (bei 2R Flaschen) ist mit der neusten Bosch Technik ausgerüstet. Die Leistung wird durch den Einsatz von bis zu 8 peristaltischen Pumpen in kontinuierlicher Abfüllung erreicht. Somit kommt es während des Abfüllvorganges zu keiner Produktberührung mit den Pumpen.
Bei der Fertigung der Anlage wurde die Möglichkeit des Einsatzes von dedicated und desposible Equipment berücksichtigt, so dass eine GMP konforme Abfüllung von Produkten unterschiedlicher Substanzen durchgeführt werden kann.
Das automatische Be- und Entladesystem der Firma Motus Engineering befindet sich ebenfalls unter dem RABS-System und gewährleistet eine personenunabhängige Beladung des Gefriertrockners mit einer Kapazität von 6 000 Vials (100H) bzw. bis zu 24 000 Vials (2R) pro Stunde.
Der Lyophilisator, wurde als Sonderanfertigung von der Firma Hof Sonderanlagen konstruiert und gefertigt. Er hat mit einer Eiskapazität von 400 kg und einer Gesamtstellfläche von 29 qm die Möglichkeit, bis zu 126 000 Vials (2R) oder 56 400 Vials (10R) in einem Gefriertrocknungszyklus zu trocknen. Der Gefriertrockner ist mit CIP/SIP (Clean in Place/Sterilisation in Place) ausgestattet.
In der leistungsstarken Verschließmaschine der Firma Groninger erfolgt anschließend das Bördeln der Flaschen. Neben einem Kamerainspektionssystem zur Feststellung von Ausschuss und der automatischen Ausschleusung von nicht optimal verbördelten Flaschen gibt es die Möglichkeit, mittels eines ink-jet Drucks, z. B.: eine Datums- und Zeitangabe und/oder eine Chargenbezeichnung auf die Kappen aufzubringen.
Für Flüssigprodukte ist ein Autoklav der Firma Belimed für die abschließende Sterilisation im Endbehältnis entsprechend der Erfordernisse vorhanden.
Die Etikettierung erfolgt durch eine Etikettiermaschine der Firma Bausch & Ströbel (Abb. 4). Es können variable Daten wie Chargennummer und Verfallsdatum auf das Etikett gedruckt werden, mit einer Kapazität von 13 800 Vials (100H) bzw. 30 000 Vials (2R) pro Stunde. Ferner steht ein Faltschachteldrucker der Firma KBA Metronic zur Verfügung, der variable Daten wie Chargennummer und Verfallsdatum auf die Faltschachtel drucken kann. Die Etikettierung und die komplette Konfektionierung der Produkte durch eigene Mitarbeiter runden das Angebot ab.
Die Qualitätskontrolle
Das Labor der Qualitätskontrolle (Abb. 7) verfügt über eine hochwertige technische Ausstattung (z. B.: HPLC, IR-Spektrophotometer, TOC-Gerät, UV-Vis Spektrometer, Karl Fischer Titrator) zur Durchführung von Eingangs- und Inprozesskontrollen sowie Endkontrollen. Fortlaufende Investitionen in neue Analysentechnik und in die Weiterbildung des Personals gewährleisten das hohe Niveau des Labors. Neben Prozess- und Methodentransfers werden auch Prozess- und Methodenvalidierungen durchgeführt. Ferner erfolgen Stabilitätsuntersuchungen nach ICH-Standard entsprechend der Kundenanforderungen. Dafür stehen hauseigene Kühl- und Klimakammern zur Verfügung.
Die Zukunft
Die Abteilung Forschung und Entwicklung bietet neben Produkt- und Prozessentwicklung auch die Optimierung der Gefriertrocknungsprogramme im eigenen Entwicklungslyophilisator an. Nach einer Erweiterung des Teams sind auch die Aktivitäten auf den ursprünglichen Pfaden, nämlich der Wirkstoffherstellung, aufgenommen worden.
LYOCONTRACT GmbH ist ein unabhängiges Familienunternehmen, und so hat Herr Dr. Milan Č. Pešić durch das Einsetzen seiner Tochter Frau Dr. Katrin Pešić (Abb. 8) als Geschäftsführerin die Nachfolge schon frühzeitig gesichert.
Das Ziel von LYOCONTRACT ist es, durch die hohe Qualität der Produkte, das umfangreiche Wissen und die langjährige Erfahrung den Kundenkreis im In- und Ausland stetig zu erweitern und sich durch Termintreue und Flexibilität als zuverlässiger und kompetenter Partner auf dem pharmazeutischen Markt als ein führender Lohnhersteller zu etablieren.
Korrespondenz:
LYOCONTRACT GmbH
Pulverwiese 1 38871 Ilsenburg (Germany)
Tel.: + 49 (0) 39452 / 48 29-0
Fax: + 49 (0) 39452 / 48 29 199
e-mail: Info@lyocontract.de
www.lyocontract.de
