Aktuelle Herausforderungen für die Gefriertrocknung
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Neue Arzneimitteltypen wie die biotechnologisch erzeugten Wirkstoffe bringen auch für die Gefriertrocknung neue Herausforderungen mit sich. Zudem gilt die Gefriertrocknung als energieintensiv. Optima Pharma bietet Lösungen.
Die neuen biopharmazeutischen Wirkstofftypen sind häufig nicht nur sehr teuer, sondern auch hochaktiv in ihrer Wirkung. In der Verarbeitung rückt damit neben dem Arzneimittelschutz auch der Personenschutz für Anlagenbediener in den Fokus. Mögliche Risiken gilt es im Bereich der Gefriertrocknung und der angeschlossenen Systeme systematisch auszuschließen (Abb. 1).
Die Gefriertrocknung im industriellen Maßstab ist sinnvollerweise in den Füll- und Verschließprozess eingebunden. Daraus ergeben sich zahlreiche Schnittstellen zwischen Gefriertrocknung, Verpackungsprozess und Containment. Diese Schnittstellen sind in der Projektierung und Ausführung zwingend bis ins Detail aufeinander abzustimmen – von den mechanischen Anschlüssen bis hin zur Steuerungstechnik.
Die Be- und Entladesysteme des Gefriertrockners, mit denen die befüllten Behältnisse in die Gefriertrockner übergeschoben und später ausgeschoben werden, sind hier hervorzuheben. Denn mechanische Hürden im Transport könnten zu kippenden oder zerbrechenden Vials und damit zu Gefährdungen der Bediener und langen Produktionsunterbrechungen führen. Als Turnkey-Hersteller kann Optima Pharma sämtliche Übergänge bereits im Vorfeld testen und bietet zudem einen integrierten FAT der beteiligten Systeme (Abb. 2).
Das Containment- bzw. Isolatorsystem wird idealerweise bereits während der Projektierung mittels gewerkeübergreifenden Simulationen getestet – z. B. in Hinblick auf den Laminar Flow. Auch hier sind die Transportsysteme und die Beladezone für den Gefriertrockner besonders zu beachten. Gleiches gilt beim Verlassen des Gefriertrockners, bis die Vials gebördelt und gemäß den pharmazeutischen Regularien verschlossen sind. Diese Simulationen, z. B. auch der Reinigungswirkung im Gefriertrockner, haben sich bereits in vielen Turnkey-Projekten als geeignetes Werkzeug erwiesen, um sichere Dekontaminationsprozesse effizient zu gestalten.
Innerhalb der Gefriertrockner haben sich bei aseptischen Anwendungen Clean-in-Place- und Sterilize-in-Place-Systeme für die Dekontamination durchgesetzt. Automatisierte Systeme sind zudem qualifizier- und validierbar. Entscheidend ist dabei, dass sich an keiner Stelle im Gefriertrockner flüssige Rückstände ansammeln können. Auch auf die Vakuumpumpen ist besonders zu achten, um hier Kreuzkontaminationen zu vermeiden. Die Gefriertrocknungsanlagen selbst weisen äußerst geringe Leakraten auf. Somit bildet der Füll-und Verschließprozess zusammen mit der Gefriertrocknung und dem geeigneten Containment eine durchgängig vor äußeren Einflüssen geschützte, aseptische Prozesskette.
Ebenfalls ein Sicherheitsaspekt ist die Überwachung und Auswertung der Gefriertrocknungsprozesse mittels Sensoren und Datenauswertungen. Über Process Analytical Technology (PAT) findet eine Überwachung der technischen und physikalischen Parameter der Abläufe statt. Temperatur- und Drucksensoren sind quasi Standard bei Gefriertrocknungsanlagen. Erfolgreich eingesetzte erweiterte PAT-Tools sind z. B. Massenspektrometer oder Tunable Laser Absorption Spectrometer (TDLAS) sowie unterschiedliche Vakuumsensoren (Pirani- und Kapazität-Vakuumsensor).
Weniger Energie
Erster und wichtigster Schritt auf dem Weg zu Energieeinsparungen ist immer, eine Gefriertrocknungsanlage an die vielen Prozessparameter und tatsächlichen Kundenbedürfnisse optimal anzupassen. Abhängig von den geplanten Einsatzszenarien, den zu verarbeitenden Arzneimitteln etc. ergeben sich unterschiedliche Gestaltungsvarianten. Diese kunden-, projekt- und produktabhängig gestalteten Anlagendetails führen in der Summe zu erheblich reduziertem Energieeinsatz.
Bei den Kältesystemen stehen z. B. mehrere Varianten zur Auswahl. Kältemittel wie LN2 sowie kombinierte Systeme, die mit dem Kältemittel LN2 Belastungsspitzen abdecken, sind eine Alternative zu „klassischen“ Kälteanlagen mit Kompressionsmaschinen. Der Energieeinsatz ist damit niedriger; im Gegenzug sind die Investitions- und die Betriebskosten höher. Bei den Kälteanlagen selbst wurde die Effizienz über die letzten Jahre hinweg kontinuierlich gesteigert. Ein interessanter Aspekt kann der Nachlauf von Kompressoren sein, der sich noch für die Kühlung an anderer Stelle nutzen lässt. Bei den sog. Kaskadenkühlsystemen sind wiederum mehrere Kompressoren nacheinander geschaltet.
Sollen mehrere Gefriertrocknungsanlagen betrieben werden – wie dies gerade bei kleinen Batches der Fall sein kann –, kann sich eine zentrale Kälteanlage in der Energiebilanz als günstiger erweisen als mehrere dezentrale. Genauso kann die geschickte Einsatzplanung der verschiedenen Anlagen dazu beitragen, eine gleichmäßige Kühlleistung abzurufen, was sich positiv im Energieverbrauch auswirkt.
Auch das Design der Aufstellplatten hat wesentlichen Einfluss auf die Gefriertrocknungsprozesse und den Energieeinsatz. Deren Nutzfläche (Konvektion) soll zu möglichst 100 % gleichmäßig gekühlt werden. Zudem ist die absolut plane Ausführung der großen Flächen für die optimale Nutzung der eingesetzten Energie entscheidend. Für die unterschiedlichen Kältekonzepte wurden jeweils optimierte Kühlschlangen des Eiskondensators entwickelt, um auch hier Energieeinsparungen zu realisieren.
Die pharmazeutische Gefriertrocknung wird mitunter auch als „Black Box“ bezeichnet. Dabei wird die Produktintegrität vollumfänglich gewahrt und die Lagerfähigkeit eines Arzneimittels wie gewünscht erzielt. Doch für einzelne Parameter muss im Prozess i. d. R. ein gewisser Puffer einkalkuliert werden. Daher soll der Prozess insgesamt noch exakter als bisher gesteuert werden können. Neue Ansätze wie das vakuuminduzierte Einfrieren tragen hier zu wesentlichen Verbesserungen bei. Damit kann in vielen Fällen die Qualität des gefriergetrockneten Arzneimittels optimiert werden (optimierte Restfeuchte und Homogenität des Pulvers). Zudem lässt sich der zeitliche Verlauf des Gefriertrocknungsprozesses mit dem Verfahren häufig positiv beeinflussen. Ein kürzerer Prozess reduziert i. d. R. auch den Energieeinsatz.
Kleinere Batches – Modularität und Scaling-up
Gefriertrocknungsanlagenhersteller stehen vor der Herausforderung, gerade kleinere Anlagen in ihrem Aufbau möglichst flexibel und kompakt zu gestalten, um für vielfältige Anforderungen gewappnet zu sein. Zudem sollten sie sich auf einfache Weise in bestehende Produktionsumgebungen integrieren lassen. Die eingeführte modulare Bauweise hilft Optima Pharma, diese Anforderungen technisch und kostenoptimiert umzusetzen.
Auch das gezielte Scaling-up vom Labormaßstab in die Produktion erfährt mit den neuen Arzneimitteltypen einen neuen, höheren Stellenwert – allein, weil das Scaling-up häufiger durchzuführen ist. Hierfür hat Optima Pharma ein neues Modell entwickelt, mit dem sich die Prozesse vom Labor in die Produktion sehr präzise übertragen lassen. Damit sind die Rezepturen von Anfang an effizient einsetzbar.
Mit diesen vielfältigen Lösungen kann die Gefriertrocknung den Bedürfnissen der pharmazeutischen Industrie – gerade auch in Hinblick auf die neuen biopharmazeutischen Wirkstoffe – umfassend Rechnung tragen.
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